En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par ce médicament et pendant 12 mois après son arrêt.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Tous les patients traités par rituximab pour une polyarthrite rhumatoïde, une GPA, une PAM ou un pemphigus vulgaris doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion. La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de rituximab. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de rituximab devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé.

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par rituximab devra être définitivement arrêté.

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.


* Lymphomes non-hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique

- Réactions liées à la perfusion
Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion (RLPs), probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques.

Des RLPs sévères d'évolution fatale ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques était d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme: céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de rituximab et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des RLPs et de leur prise en charge, le traitement par rituximab devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.

Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab.

On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de rituximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par rituximab chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration.
L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

Les RLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite, de polyangéite microscopique et de pemphigus vulgaris ont été conformes à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.


- Toxicité hématologique
Bien que rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 10 puissance 9/L et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 10 puissance 9/L, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Rituximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.

Pendant le traitement par rituximab, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.


- Infections
Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par rituximab (Cf. rubrique "Effets idnésirables"). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, Cf. rubrique "Contre-indications").

La prudence est recommandée en cas d'utilisation de rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les patients recevant rituximab, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité des patients était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par rituximab peut également aggraver l'évolution des primo-infections par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par rituximab. Cela doit inclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti-HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de l'utilisation de rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La majorité des patients avait reçu rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.


- Immunisation
La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par rituximab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits.
Dans une étude non randomisée, des patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène “hémocyanine de patelle” (4 % vs 76 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Etant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques.

Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par rituximab.


- Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être définitivement arrêté.

- Population pédiatrique
Les données disponibles chez les patients âgés de moins de 3 ans sont limitées. Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour plus d'informations.


* Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique

- Patients naïfs de méthotrexate (MTX) atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'utilisation de rituximab n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice-risque favorable n'a pas été établi.

- Réactions liées à la perfusion
Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion (RLPs), probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de rituximab. Dans la polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de rituximab, afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLPs (Cf. rubrique "Posologie" et rubrique "Effets indésirables").

Des RLPs sévères d'évolution fatale ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques était d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme: céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de rituximab et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des RLPs et de leur prise en charge, le traitement par rituximab devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.

Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab.

On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de rituximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par rituximab chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l'arrêt du
traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

Les RLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de GPA, de PAM et de pemphigus vulgaris ont été conformes à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement surveillés (Cf. la rubrique "Réactions liées à la perfusion" ci-dessus).

- Infections
Du fait du mécanisme d'action de rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après un traitement par rituximab (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par rituximab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, Cf. rubrique "Contre-indications") ou d'immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par rituximab.

L'apparition de signes d'infection après un traitement par rituximab doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par rituximab, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés après utilisation de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

- Infections par le virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de GPA et de PAM traités par rituximab.

Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par rituximab. Cela doit inclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti- HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

- Neutropénie tardive
Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de rituximab et régulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être définitivement arrêté.

- Immunisation
Avant de débuter un traitement par rituximab, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et suivre les recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de rituximab.

La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par rituximab, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.

Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans un essai randomisé, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab et méthotrexate ont présenté comparativement aux patients sous méthotrexate seul une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène “hémocyanine de patelle” (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par rituximab.

Au cours de l'expérience de traitements répétés par rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement.

- Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoïde
L'utilisation concomitante de rituximab avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés aux rubriques indication et posologie n'est pas recommandée.

Les données de tolérance, issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par rituximab sont limitées (Cf. rubrique "Interactions"). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par rituximab. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par rituximab.

- Tumeur maligne
Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Cependant, les données disponibles ne suggèrent pas d'augmentation du risque de malignité pour le rituximab utilisé dans les indications auto-immunes au-delà du risque de malignité déjà associé à la maladie autoimmune sous-jacente.

* Excipients

Ce médicament contient 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sodium par flacon de 10 mL et 11,5 mmol (ou 263,2 mg) par flacon de 50 mL, ce qui équivaut à 2,6% (pour un flacon de 10 mL) et 13,2% (pour un flacon de 50 mL) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020