Classe pharmacothérapeutique: anesthésiques, amides, code ATC: NO1BB20


* Mécanisme d'action

Ce médicament produit une anesthésie topique du gland du pénis. Les principes actifs lidocaïne et prilocaïne bloquent la transmission des influx nerveux dans le gland du pénis, réduisant ainsi sa sensibilité. Cela se traduit par une prolongation du temps de latence de l'éjaculation sans affecter la sensation de l'éjaculation.


* Effets pharmacodynamiques

Les essais cliniques ont montré que ce médicament augmente le temps de latence de l'éjaculation intravaginale (IELT), augmente le contrôle de l'éjaculation et diminue les sentiments de souffrance chez les patients ayant des éjaculations précoces telles que mesurées par l'indice d'éjaculation précoce (IPE). Le médicament agit rapidement et est efficace dans les 5 minutes suivant son application. Il a été démontré que l'efficacité du médicament persiste dans le temps après des utilisations répétées.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de ce médicament a été démontrée dans deux études multicentriques, multinationales, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo, toutes deux suivies d'une phase ouverte. Les hommes répondant aux critères établis par l'ISSM (International Society for Sexual Medicine) pour l'éjaculation précoce (EP), qui présentaient avant traitement des valeurs de l'IELT < ou = 1 minute pour au moins 2 des 3 premiers rapports sexuels pendant la sélection, étaient éligibles à l'inclusion dans l'étude.

L'efficacité de ce médicament dans le traitement de l'EP a été évaluée en mesurant l'IELT et les co-critères principaux d'évaluation du contrôle de l'éjaculation, de la satisfaction sexuelle et de la souffrance, mesurés à l'aide de l'IPE. Au cours des 3 mois de la phase de traitement en double aveugle, la moyenne géométrique de l'IELT avait augmenté de 0,58 à 3,17 minutes dans le groupe prenant ce médicament et de 0,56 à 0,94 minute dans le groupe placebo.

85,2 % des sujets du groupe prenant ce médicament ont atteint un IELT moyen > 1 minute au cours des 3 mois de traitement, tandis que 46,4 % des sujets du groupe placebo présentaient un IELT moyen > 1 minute. 66,2 % des sujets prenant ce médicament et 18,8 % des sujets sous placebo ont atteint un IELT moyen > 2 minutes.

Les augmentations cliniquement significatives de l'IELT s'accompagnaient de différences importantes dans les scores de l'IPE (p < 0,0001). Les variations moyennes des scores ajustés (médicament vs. placebo) au troisième mois étaient de 8,2 vs. 2,2 pour le score de contrôle de l'éjaculation, 7,2 vs. 1,9 pour le score de satisfaction sexuelle et 3,7 vs. 1,1 pour le score de souffrance.

Chez les sujets traités par ce médicament, les scores de l'IELT et de l'IPE avaient augmenté au premier point de mesure. Les scores de l'IELT et de l'IPE ont tous deux continué à augmenter légèrement pendant le reste de la phase en double aveugle. Les changements positifs des scores en matière d'IELT et d'IPE se sont maintenus pendant la phase ouverte de traitement.

Lors de chacune des trois évaluations mensuelles, tous les sujets ont rempli un questionnaire pour établir le profil d'éjaculation précoce (PEP), concernant la perception du contrôle de l'éjaculation, la souffrance personnelle liée à l'éjaculation, la satisfaction apportée par les rapports sexuels et les difficultés interpersonnelles liées à l'éjaculation. Les scores du PEP étaient améliorés de la même façon que les scores de l'IELT et de l'IPE. Pour l'ensemble des trois évaluations mensuelles réalisées chez les sujets, il a été observé une différence significative entre ce médicament et le placebo (p < 0,0001). Les partenaires ont rempli le questionnaire du PEP au troisième mois. Il y avait également une différence significative par rapport au placebo dans tous les domaines pour les réponses des partenaires (p < 0,0001).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'éjaculation précoce primitive (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Les taux plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne chez les sujets masculins et féminins étaient inférieurs au seuil de toxicité (5000 ng/ml). Des volontaires masculins présentaient des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne inférieures à 4 % des concentrations toxiques, et de prilocaïne inférieures à 0,4 % des concentrations toxiques, après application de doses répétées. Des femmes volontaires ayant reçu une application des doses répétéesdirectement sur le col de l'utérus et le vagin jusqu'à cinq fois la dose recommandée pour le partenaire masculin, présentaient des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne inférieures à 8 % des concentrations toxiques, et de prilocaïne inférieures à 1 % des concentrations toxiques.

L'exposition systémique à la lidocaïne et à la prilocaïne, ainsi qu'à leurs métabolites (respectivement la 2,6-xylidine et l'o-toluidine), est faible après application sur le gland du pénis chez les patients masculins et après application sur le col de l'utérus/cul-de-sac vaginal chez les sujets féminins, à des doses supérieures à celles recommandées.


* Distribution

- Lidocaïne
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 1,1 à 2,1 l/kg après une administration intraveineuse. Il a été rapporté que la lidocaïne est liée à 66 % à des protéines plasmatiques, dont la glycoprotéine alpha-1-acide. La lidocaïne peut traverser la barrière hématoméningée et le placenta et est distribuée dans le lait maternel.

- Prilocaïne
Après une administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre de la prilocaïne est de 0,7 à 4,4 l/kg. Il a été rapporté que la prilocaïne est liée à 55 % à des protéines plasmatiques, dont la glycoprotéine alpha-1-acide. La prilocaïne traverse la barrière hématoméningée, ainsi que le placenta. La prilocaïne est également distribuée dans le lait maternel.


* Biotransformation

La lidocaïne est largement métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 (CYP 3A4) et probablement dans une moindre mesure dans la peau. Le métabolisme de premier passage hépatique est rapide et important et la biodisponibilité est de 35 % environ après administration de doses orales.

La prilocaïne est rapidement métabolisée aussi bien dans le foie par le cytochrome P450, que dans les reins par des amidases.

Le métabolisme de la lidocaïne et de la prilocaïne conduit respectivement à la formation de 2,6-xylidine et d'o-toluidine, parmi d'autres métabolites. Les taux plasmatiques de ces métabolites détectés après une administration de ce médicament dans des essais cliniques étaient faibles chez les sujets tant masculins que féminins, même après application de doses plusieurs fois supérieures à la dose clinique. Les métabolites 2,6-xylidine et o-toluidine n'étaient décelables à aucun des points de mesure dans les sécrétions vaginales après une application locale du médicament chez des volontaires féminines.


* Élimination

- Lidocaïne
La demi-vie d'élimination terminale de la lidocaïne du plasma après une administration intraveineuse est de 65 à 150 minutes environ et la clairance systémique est de 10 à 20 ml/mn/kg. La lidocaïne est excrétée dans les urines principalement sous forme de métabolites, seule une petite partie étant excrétée sous forme inchangée.

- Prilocaïne
La demi-vie d'élimination de la prilocaïne après une administration intraveineuse est de 10 à 150 minutes environ. La clairance systémique est de 18 à 64 ml/mn/kg. La prilocaïne est excrétée dans les urines principalement sous forme de métabolites, seule une petite partie étant excrétée sous forme inchangée.

* Toxicité pour la reproduction

- Lidocaïne
Aucun effet tératogène n'a été observé dans des études du développement embryonnaire/foetal menées chez des rats et des lapins ayant reçu des doses pendant l'organogenèse. Une embryotoxicité a été observée chez les lapins à des doses toxiques pour la mère. Il a été démontré une diminution du temps de survie postnatale des progénitures de rattes traitées pendant la gestation et la lactation à une dose toxique pour la mère.

- Prilocaïne
Dans une étude menée chez des rattes gravides ayant reçu une association de lidocaïne et de prilocaïne pendant l'organogenèse, aucun effet sur le développement embryonnaire/fœtal n'a été observé. Cependant, il n'y a pas de données disponibles concernant l'exposition systémique pour une comparaison avec l'exposition clinique.


* Génotoxicité et carcinogénicité

- Lidocaïne
La lidocaïne n'était pas génotoxique et le potentiel carcinogène de la lidocaïne n'a pas été étudié. Le métabolite 2,6-xylidine de la lidocaïne présente un potentiel génotoxique in vitro. Dans une étude de la carcinogénicité menée chez des rats exposés à la 2,6-xylidine in utero, pendant la période postnatale et pendant toute la durée de leur vie, des tumeurs de la cavité nasale, sous-cutanées et hépatiques ont été observées. La pertinence clinique de la détection de tumeurs liées à une utilisation de courte durée/intermittente de la lidocaïne chez l'homme n'est pas connue. L'exposition humaine due à ce médicament est 20 à 30 fois moins forte que la dose minimale qui n'a pas induit le développement de tumeurs et 200 fois moins forte que la dose minimale ayant entraîné l'apparition de tumeurs.

- Prilocaïne
La prilocaïne n'était pas génotoxique et le potentiel carcinogène de la prilocaïne n'a pas été étudié. Le métabolite o-toluidine de la prilocaïne présente un potentiel génotoxique in vitro. Dans ces études de la carcinogénicité de l'o-toluidine menées chez des rats, des souris et des hamsters, des tumeurs ont été observées dans plusieurs organes. La pertinence clinique de la détection de tumeurs concernant une utilisation de courte durée/intermittente de la prilocaïne chez l'homme n'est pas connue. L'exposition humaine est 1000 fois moins forte que la dose minimale étudiée. À noter que cette dose a induit le développement de tumeurs.

- Effet sur la fertilité
Dans une étude in vitro menée chez des rats, ce médicament s'est avéré réduire la mobilité des spermatozoïdes, lorsque 22,5 mg de lidocaïne et 7,5 mg de prilocaïne (c'est-à-dire la quantité contenue dans 1 dose utilisée chez l'homme) entraient en contact direct avec des spermatozoïdes de rat. Cependant, cette étude ne reproduisait pas les conditions de l'utilisation clinique, car la concentration de ce médicament entrant en contact direct avec les spermatozoïdes serait bien inférieure. Le potentiel de réduction de la mobilité des spermatozoïdes après l'utilisation clinique du médicament ne peut être exclu; par conséquent, il est impossible de dire si ce médicament empêcherait une grossesse.