Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD04


* Mécanisme d'action

Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique ayant une masse moléculaire d'environ 55 000 Dalton.
Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot. L'hémophilie B est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée àau sexe, qui est due à une diminution du taux de facteur IX et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique de facteur IX, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.

Ce médicament (eftrénonacog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante à longue duréed'action composée d'un facteur IX de coagulation humain lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) et produite par la technologie de l'ADN recombinant.

La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur est exprimé tout au long de la vie dans le cadre d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique.


*Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de ce médicament ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert chez des patients préalablement traités (PPT) ; une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique). La sécurité et l'efficacité de ce médicament ont également été évaluées chez des patients non préalablement traités (PUP) atteints d'hémophilie B sévère (étude IV), Cf. ci-dessous "Population pédiatrique".

L'étude I a comparé l'efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) à celle du traitement à la demande. Au total, 123 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 71 ans) atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) et préalablement traités ont été recrutés dans l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement par ce médicament et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 77 semaines.
Sur les 123 sujets qui ont achevé l'étude I, 93 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension), avec une durée de suivi total médiane de 6,5 ans.

Il est à noter que les taux de saignement annualisés (Annualised Bleeding Rates, ABR) ne sont pas comparables entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.

- Prophylaxie hebdomadaire fixe et individualisée :
La dose hebdomadaire médiane pour les sujets inclus dans le groupe hebdomadaire fixe était de 45,17 UI/kg (écart interquartile [EIQ] : 38,1 - 53,7) dans l'étude I. Parmi les sujets évaluables en termes d'efficacité, les ABR médians correspondants ont été de 2,95 (EIQ : 1,01 - 4,35) et sont restés du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]). Le taux médian de saignements articulaires spontanés a été de 0,38 (EIQ : 0,00 - 1,43) chez les sujets de l'étude III.

Chez les sujets dans le groupe individualisé, l'intervalle d'administration médian était de 12,53 jours (EIQ : 10,4 - 13,4) dans l'étude I l'ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ : 0,00 - 3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]).
Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III (étude d'extension) sont restés comparables à ceux de l'étude I pour les deux protocoles de traitement prophylactique.

Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 42 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 23,0 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire. La proportion de sujets présentant > ou = 1 articulation cible à l'inclusion était plus faible dans le groupe de prophylaxie individualisée que dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire (27,6 % et 57,1 %, respectivement).

- Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 636 événements hémorragiques observés au cours de l'étude I, 90,4 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97,3 % par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 46,07 (EIQ : 32,86 - 57,03) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 51,47 UI/kg (EIQ : 35,21 - 61,73) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire, de 49,62 (EIQ : 35,71 - 94,82) dans le groupe de prophylaxie individualisée et de 46,58 (EIQ : 33,33 - 59,41) dans le groupe de traitement à la demande.

- Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) :
Au total, 35 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets (21 adultes et adolescents et 1 patient pédiatrique âgé de < 12 ans) dans l'étude I et dans l'étude III. Sur les 35 interventions chirurgicales majeures, 28 (80,0 %) ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention était de 94,7 UI/kg (intervalle : 49 - 152 UI/kg). La dose totale reçue le jour de l'intervention a été comprise entre 49 et 341 UI/kg, et la dose totale reçue pendant les 14 jours de la période péri-opératoire a été comprise entre 60 et 1 947 UI/kg.

La réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des interventions chirurgicales majeures.


* Population pédiatrique

Au total, 30 patients pédiatriques de sexe masculin, préalablement traités, atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) ont été recrutés dans l'étude II. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 étaient âgés de < 6 ans et 15 étaient âgés de 6 à < 12 ans). Tous les patients ont reçu un traitement par ce médicament et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines.

Les 30 patients ont tous été traités par ce médicament selon un protocole de traitement prophylactique, en débutant à la dose de 50 - 60 UI/kg tous les 7 jours, avec possibilité d'ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 100 UI/kg et de l'intervalle d'administration entre un minimum d'une fois par semaine et un maximum de deux fois par semaine. Parmi les 30 patients qui ont achevé l'étude II, 27 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension). La durée médiane dans les études II + III était de 2,88 ans, avec un nombre moyen de 166 jours d'exposition.

Au total, 33 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) non préalablement traités ont été recrutés dans l'étude IV. L'âge médian à l'inclusion était de 0,6 an (intervalle : 0,08 à 2 ans) ; 78,8 % des sujets étaient âgés de moins de 1 an. Le nombre médian global de semaines sous ALPROLIX a été de 83,01 (intervalle : 6,7 à 226,7 semaines) et le nombre médian global de jours d'exposition a été de 76 (intervalle : 1 à 137 jours).

- Prophylaxie individualisée :

Dans l'étude II, la médiane des doses hebdomadaires moyennes de ce médicament était de 59,40 UI/kg (écart interquartile : 52,95 à 64,78 UI/kg) chez les sujets âgés de < 6 ans et de 57,78 UI/kg (écart interquartile : 51,67 à
65,01 UI/kg) chez les sujets âgés de 6 à < 12 ans. Globalement, l'intervalle d'administration médian était de 6,99 jours (écart interquartile : 6,94 à 7,03) et ne s'est pas révélé différent selon la cohorte d'âge. À l'exception d'un patient chez lequel la dernière dose prescrite était de 100 UI/kg tous les 5 jours, les dernières doses prescrites chez les 29 autres patients étaient de 70 UI/kg maximum tous les 7 jours. Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 33 % des sujets pédiatriques. Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III sont restés comparables à ceux de l'étude II.

Les taux de saignement annualisés médians chez les sujets âgés de < 12 ans évaluables en termes d'efficacité étaient de 1,97 (écart interquartile : 0,00 - 3,13) dans l'étude II et sont restés du même ordre tout au long de l'étude III (étude d'extension).

Chez les PUP (étude IV), la médiane des doses hebdomadaires moyennes de ce médicament était de
57,96 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 65,06 UI/kg) et la médiane de l'intervalle d'administration moyen était de 7 jours (écart interquartile : 6,95 à 7,12). Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude IV sont restés comparables à ceux des études II et III. Pour les PUP ayant reçu le traitement en prophylaxie, 8 (28,6 %) n'ont présenté aucun épisode hémorragique. L'ABR médian global pour les sujets inclus dans le protocole de traitement prophylactique a été de 1,24 (écart interquartile : 0,0 à 2,49).

- Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 60 événements hémorragiques observés au cours de l'étude II, 75 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 91,7 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 63,51 (écart interquartile : 48,92 à 99,44) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 68,22 UI/kg (écart interquartile : 50,89 à 126,19).

Sur les 58 événements hémorragiques observés chez les PUP recevant le traitement prophylactique au cours de l'étude IV, 87,9 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 96,6 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 71,92 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 100,81 UI/kg). La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 78,74 UI/kg (écart interquartile : 53,57 à 104,90 UI/kg).

Toutes les études pharmacocinétiques avec ce médicament ont été menées chez des patients atteints d'hémophilie B sévère préalablement traités. Les données présentées dans cette rubrique ont été obtenues au moyen de tests de coagulation en un temps avec un réactif de TCA à base de silice étalonné à l'aide d'échantillons standards de facteur IX plasmatique.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez 22 sujets (âgés de > ou = 19 ans) ayant reçu ce médicament (rFIXFc). Après une période de sevrage thérapeutique d'au moins 120 heures (5 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI/kg de ce médicament. Des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant administration, puis à 11 reprises jusqu'à 240 heures (10 jours) après administration. Les paramètres pharmacocinétiques de l'analyse non compartimentale observés après l'administration de 50 UI/kg de ce médicament sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de ce médicament (dose de 50 UI/kg)

Paramètres pharmacocinétiques (1) (IC à 95 %) N = 22

- Récupération incrémentielle (UI/dL par UI/kg) : 0,92 (0,77 – 1,10)
- ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg) : 31,58 (28,46 – 35,05)
- Cmax (UI/dL) : 46,10 (38,56 – 55,11)
- CL (mL/h/kg) : 3,17 (2,85 – 3,51)
- T 1/2 (h) : 77,60 (70,05 – 85,95)
- T1/2a (h)(2) : 5,03 (3,20 – 7,89)
- T1/2béta (h)(2) : 82,12 (71,39 – 94,46)
- TRM (h) : 95,82 (88,44 – 106,21)
- Véq. (mL/kg) : 303,4 (275,1 – 334,6)
- Délai jusqu'à l'obtention de 1 % (jours) (2) : 11,22 (10,20 – 12,35)

(1) Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
(2) Ces paramètres pharmacocinétiques ont été obtenus d'après l'analyse compartimentale.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Cmax= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t1/2= demi-vie terminale ; t1/2a = demi-vie de distribution ; t1/2béta = demi-vie d'élimination ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre ; TRM = temps de résidence moyen.

La demi-vie d'élimination de ce médicament (82 heures) est influencée par le fragment Fc, faisant intervenir, d'après ce qui a été démontré chez les modèles animaux, les voies de recyclage du récepteur Fc néonatal.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé d'après les données d'activité du FIX issues de 161 sujets de tous âges (2 - 76 ans) pesant entre 12,5 kg et 186,7 kg dans trois études cliniques (12 sujets dans un étude de phase 1/2a, 123 sujets dans l'étude I et 26 sujets dans l'étude II). La clairance (CL) estimée de ce médicament chez un adulte type de 70 kg est de 2,30 dL/h et le volume de distribution de ce médicament à l'état d'équilibre est de 194,8 dL. Le profil de l'activité moyenne (écart type) observée en fonction du temps après administration d'une dose unique de ce médicament chez des patients atteints d'hémophilie B sévère est présenté ci-dessous.

Activité (UI/dL) moyenne (écart type) du FIX observée après une dose unique de ce médicament (1) chez des patients âgés de > ou = 12 ans

- Dose (UI/kg) : 50
. 10 min : 52,9 (30,6)
. 1 h : 34,5 (7,3)
. 3 h : 28,7 (6,7)
. 6 h : 25,1 (5,1)
. 24 h : 15,1 (3,9)
. 48 h : 9,7 (3,0)
. 96 h : 5,0 (1,6)
. 144 h : 3,4 (1,1)
. 168 h : 3,2 (1,9)
. 192 h : 2,6 (1,0)
. 240 h : 2,1 (0,9)
. 288 h : ND

- Dose (UI/kg) : 100
. 10 min : 112 (24)
. 1 h : ND
. 3 h : 77,1 (12,8)
. 6 h : ND
. 24 h : 36,7 (8,0)
. 48 h : 21,8 (4,8)
. 96 h : 10,1 (2,6)
. 144 h : ND
. 168 h : 4,81 (1,67)
. 192 h : ND
. 240 h : 2,86 (0,98)
. 288 h : 2,30 (0,94)

(1) Cf. rubrique "Posologie" ; ND : non disponible


* Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été déterminés chez des adolescents au cours de l'étude I (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu'à 336 heures [14 jours] après administration) et chez des enfants dans l'étude II (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à 7 reprises jusqu'à 168 heures [7 jours] après administration). Les données ci-dessous présentent les paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez 35 sujets âgés de moins de 18 ans.

Données : comparaison des paramètres PK de ce médicament (rFIXFc) selon la tranche d'âge

Paramètres PK(1)

=> RI (UI/dL par UI/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 0,5989 (0,5152 ; 0,6752)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 0,7170 (0,6115 ; 0,8407)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 0,8470 (0,6767 ; 1,0600)

=> ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 22,71 (20,32 ; 25,38)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 28,53 (24,47 ; 33,27)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 29,50 (25,13 ; 34,63)

=> T1/2 (h)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 66,49 (55,86 ; 79,14)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 70,34 (60,95 ; 81,17)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 82,22 (72,30 ; 93,50)

=> TRM (h)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 83,65 (71,76 ; 97,51)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 82,46 (72,65 ; 93,60)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 93,46 (81,77 ; 106,81)

=> CL (mL/h/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 4,365 (3,901 ; 4,885)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 3,505 (3,006 ; 4,087)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 3,390 (2,888 ; 3,979)

=> Véq (mL/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 365,1 (316,2 ; 421,6)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 289,0 (236,7 ; 352,9)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 316,8 (267,4 ; 375,5)

(1) Les paramètres PK issus de l'analyse non compartimentale qui sont présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RI = récupération incrémentielle ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t1/2 = demi-vie terminale ; TRM = temps de résidence moyen ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre.

Les données non cliniques issues du test de thrombogénicité chez le lapin (modèle de stase de Wessler) et des études de toxicologie en administration répétée (qui ont inclus des évaluations de la toxicité locale, des organes reproducteurs mâles et des paramètres électrocardiographiques) chez le rat et le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la génotoxicité, la cancérogenèse, la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement embryo-foetal. Une étude sur le passage transplacentaire a montré que que l'eftrénonacog alfa (rFIXFc) traverse le placenta en faible quantité chez la souris.