Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD04


* Mécanisme d'action

Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique ayant une masse moléculaire d'environ 55 000 Dalton.
Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot. L'hémophilie B est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée àau sexe, qui est due à une diminution du taux de facteur IX et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique de facteur IX, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.

Ce médicament (eftrénonacog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante à longue duréed'action composée d'un facteur IX de coagulation humain lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) et produite par la technologie de l'ADN recombinant.

La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur est exprimé tout au long de la vie dans le cadre d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique.


*Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de ce médicament ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert chez des patients préalablement traités (PPT) ; une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique). La sécurité et l'efficacité de ce médicament ont également été évaluées chez des patients non préalablement traités (PUP) atteints d'hémophilie B sévère (étude IV), Cf. ci-dessous "Population pédiatrique".

L'étude I a comparé l'efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) à celle du traitement à la demande. Au total, 123 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 71 ans) atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) et préalablement traités ont été recrutés dans l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement par ce médicament et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 77 semaines.
Sur les 123 sujets qui ont achevé l'étude I, 93 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension), avec une durée de suivi total médiane de 6,5 ans.

Il est à noter que les taux de saignement annualisés (Annualised Bleeding Rates, ABR) ne sont pas comparables entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.

- Prophylaxie hebdomadaire fixe et individualisée :
La dose hebdomadaire médiane pour les sujets inclus dans le groupe hebdomadaire fixe était de 45,17 UI/kg (écart interquartile [EIQ] : 38,1 - 53,7) dans l'étude I. Parmi les sujets évaluables en termes d'efficacité, les ABR médians correspondants ont été de 2,95 (EIQ : 1,01 - 4,35) et sont restés du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]). Le taux médian de saignements articulaires spontanés a été de 0,38 (EIQ : 0,00 - 1,43) chez les sujets de l'étude III.

Chez les sujets dans le groupe individualisé, l'intervalle d'administration médian était de 12,53 jours (EIQ : 10,4 - 13,4) dans l'étude I l'ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ : 0,00 - 3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]).
Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III (étude d'extension) sont restés comparables à ceux de l'étude I pour les deux protocoles de traitement prophylactique.

Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 42 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 23,0 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire. La proportion de sujets présentant > ou = 1 articulation cible à l'inclusion était plus faible dans le groupe de prophylaxie individualisée que dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire (27,6 % et 57,1 %, respectivement).

- Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 636 événements hémorragiques observés au cours de l'étude I, 90,4 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97,3 % par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 46,07 (EIQ : 32,86 - 57,03) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 51,47 UI/kg (EIQ : 35,21 - 61,73) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire, de 49,62 (EIQ : 35,71 - 94,82) dans le groupe de prophylaxie individualisée et de 46,58 (EIQ : 33,33 - 59,41) dans le groupe de traitement à la demande.

- Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) :
Au total, 35 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets (21 adultes et adolescents et 1 patient pédiatrique âgé de < 12 ans) dans l'étude I et dans l'étude III. Sur les 35 interventions chirurgicales majeures, 28 (80,0 %) ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention était de 94,7 UI/kg (intervalle : 49 - 152 UI/kg). La dose totale reçue le jour de l'intervention a été comprise entre 49 et 341 UI/kg, et la dose totale reçue pendant les 14 jours de la période péri-opératoire a été comprise entre 60 et 1 947 UI/kg.

La réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des interventions chirurgicales majeures.


* Population pédiatrique

Au total, 30 patients pédiatriques de sexe masculin, préalablement traités, atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) ont été recrutés dans l'étude II. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 étaient âgés de < 6 ans et 15 étaient âgés de 6 à < 12 ans). Tous les patients ont reçu un traitement par ce médicament et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines.

Les 30 patients ont tous été traités par ce médicament selon un protocole de traitement prophylactique, en débutant à la dose de 50 - 60 UI/kg tous les 7 jours, avec possibilité d'ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 100 UI/kg et de l'intervalle d'administration entre un minimum d'une fois par semaine et un maximum de deux fois par semaine. Parmi les 30 patients qui ont achevé l'étude II, 27 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension). La durée médiane dans les études II + III était de 2,88 ans, avec un nombre moyen de 166 jours d'exposition.

Au total, 33 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène < ou = 2 %) non préalablement traités ont été recrutés dans l'étude IV. L'âge médian à l'inclusion était de 0,6 an (intervalle : 0,08 à 2 ans) ; 78,8 % des sujets étaient âgés de moins de 1 an. Le nombre médian global de semaines sous ALPROLIX a été de 83,01 (intervalle : 6,7 à 226,7 semaines) et le nombre médian global de jours d'exposition a été de 76 (intervalle : 1 à 137 jours).

- Prophylaxie individualisée :

Dans l'étude II, la médiane des doses hebdomadaires moyennes de ce médicament était de 59,40 UI/kg (écart interquartile : 52,95 à 64,78 UI/kg) chez les sujets âgés de < 6 ans et de 57,78 UI/kg (écart interquartile : 51,67 à
65,01 UI/kg) chez les sujets âgés de 6 à < 12 ans. Globalement, l'intervalle d'administration médian était de 6,99 jours (écart interquartile : 6,94 à 7,03) et ne s'est pas révélé différent selon la cohorte d'âge. À l'exception d'un patient chez lequel la dernière dose prescrite était de 100 UI/kg tous les 5 jours, les dernières doses prescrites chez les 29 autres patients étaient de 70 UI/kg maximum tous les 7 jours. Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 33 % des sujets pédiatriques. Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III sont restés comparables à ceux de l'étude II.

Les taux de saignement annualisés médians chez les sujets âgés de < 12 ans évaluables en termes d'efficacité étaient de 1,97 (écart interquartile : 0,00 - 3,13) dans l'étude II et sont restés du même ordre tout au long de l'étude III (étude d'extension).

Chez les PUP (étude IV), la médiane des doses hebdomadaires moyennes de ce médicament était de
57,96 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 65,06 UI/kg) et la médiane de l'intervalle d'administration moyen était de 7 jours (écart interquartile : 6,95 à 7,12). Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude IV sont restés comparables à ceux des études II et III. Pour les PUP ayant reçu le traitement en prophylaxie, 8 (28,6 %) n'ont présenté aucun épisode hémorragique. L'ABR médian global pour les sujets inclus dans le protocole de traitement prophylactique a été de 1,24 (écart interquartile : 0,0 à 2,49).

- Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 60 événements hémorragiques observés au cours de l'étude II, 75 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 91,7 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 63,51 (écart interquartile : 48,92 à 99,44) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 68,22 UI/kg (écart interquartile : 50,89 à 126,19).

Sur les 58 événements hémorragiques observés chez les PUP recevant le traitement prophylactique au cours de l'étude IV, 87,9 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 96,6 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 71,92 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 100,81 UI/kg). La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 78,74 UI/kg (écart interquartile : 53,57 à 104,90 UI/kg).

Toutes les études pharmacocinétiques avec ce médicament ont été menées chez des patients atteints d'hémophilie B sévère préalablement traités. Les données présentées dans cette rubrique ont été obtenues au moyen de tests de coagulation en un temps avec un réactif de TCA à base de silice étalonné à l'aide d'échantillons standards de facteur IX plasmatique.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez 22 sujets (âgés de > ou = 19 ans) ayant reçu ce médicament (rFIXFc). Après une période de sevrage thérapeutique d'au moins 120 heures (5 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI/kg de ce médicament. Des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant administration, puis à 11 reprises jusqu'à 240 heures (10 jours) après administration. Les paramètres pharmacocinétiques de l'analyse non compartimentale observés après l'administration de 50 UI/kg de ce médicament sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de ce médicament (dose de 50 UI/kg)

Paramètres pharmacocinétiques (1) (IC à 95 %) N = 22

- Récupération incrémentielle (UI/dL par UI/kg) : 0,92 (0,77 – 1,10)
- ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg) : 31,58 (28,46 – 35,05)
- Cmax (UI/dL) : 46,10 (38,56 – 55,11)
- CL (mL/h/kg) : 3,17 (2,85 – 3,51)
- T 1/2 (h) : 77,60 (70,05 – 85,95)
- T1/2a (h)(2) : 5,03 (3,20 – 7,89)
- T1/2béta (h)(2) : 82,12 (71,39 – 94,46)
- TRM (h) : 95,82 (88,44 – 106,21)
- Véq. (mL/kg) : 303,4 (275,1 – 334,6)
- Délai jusqu'à l'obtention de 1 % (jours) (2) : 11,22 (10,20 – 12,35)

(1) Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
(2) Ces paramètres pharmacocinétiques ont été obtenus d'après l'analyse compartimentale.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Cmax= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t1/2= demi-vie terminale ; t1/2a = demi-vie de distribution ; t1/2béta = demi-vie d'élimination ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre ; TRM = temps de résidence moyen.

La demi-vie d'élimination de ce médicament (82 heures) est influencée par le fragment Fc, faisant intervenir, d'après ce qui a été démontré chez les modèles animaux, les voies de recyclage du récepteur Fc néonatal.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé d'après les données d'activité du FIX issues de 161 sujets de tous âges (2 - 76 ans) pesant entre 12,5 kg et 186,7 kg dans trois études cliniques (12 sujets dans un étude de phase 1/2a, 123 sujets dans l'étude I et 26 sujets dans l'étude II). La clairance (CL) estimée de ce médicament chez un adulte type de 70 kg est de 2,30 dL/h et le volume de distribution de ce médicament à l'état d'équilibre est de 194,8 dL. Le profil de l'activité moyenne (écart type) observée en fonction du temps après administration d'une dose unique de ce médicament chez des patients atteints d'hémophilie B sévère est présenté ci-dessous.

Activité (UI/dL) moyenne (écart type) du FIX observée après une dose unique de ce médicament (1) chez des patients âgés de > ou = 12 ans

- Dose (UI/kg) : 50
. 10 min : 52,9 (30,6)
. 1 h : 34,5 (7,3)
. 3 h : 28,7 (6,7)
. 6 h : 25,1 (5,1)
. 24 h : 15,1 (3,9)
. 48 h : 9,7 (3,0)
. 96 h : 5,0 (1,6)
. 144 h : 3,4 (1,1)
. 168 h : 3,2 (1,9)
. 192 h : 2,6 (1,0)
. 240 h : 2,1 (0,9)
. 288 h : ND

- Dose (UI/kg) : 100
. 10 min : 112 (24)
. 1 h : ND
. 3 h : 77,1 (12,8)
. 6 h : ND
. 24 h : 36,7 (8,0)
. 48 h : 21,8 (4,8)
. 96 h : 10,1 (2,6)
. 144 h : ND
. 168 h : 4,81 (1,67)
. 192 h : ND
. 240 h : 2,86 (0,98)
. 288 h : 2,30 (0,94)

(1) Cf. rubrique "Posologie" ; ND : non disponible


* Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été déterminés chez des adolescents au cours de l'étude I (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu'à 336 heures [14 jours] après administration) et chez des enfants dans l'étude II (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à 7 reprises jusqu'à 168 heures [7 jours] après administration). Les données ci-dessous présentent les paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez 35 sujets âgés de moins de 18 ans.

Données : comparaison des paramètres PK de ce médicament (rFIXFc) selon la tranche d'âge

Paramètres PK(1)

=> RI (UI/dL par UI/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 0,5989 (0,5152 ; 0,6752)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 0,7170 (0,6115 ; 0,8407)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 0,8470 (0,6767 ; 1,0600)

=> ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 22,71 (20,32 ; 25,38)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 28,53 (24,47 ; 33,27)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 29,50 (25,13 ; 34,63)

=> T1/2 (h)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 66,49 (55,86 ; 79,14)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 70,34 (60,95 ; 81,17)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 82,22 (72,30 ; 93,50)

=> TRM (h)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 83,65 (71,76 ; 97,51)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 82,46 (72,65 ; 93,60)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 93,46 (81,77 ; 106,81)

=> CL (mL/h/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 4,365 (3,901 ; 4,885)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 3,505 (3,006 ; 4,087)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 3,390 (2,888 ; 3,979)

=> Véq (mL/kg)

- Étude II
. < 6 ans (2 ; 4) (N = 11) : 365,1 (316,2 ; 421,6)
. 6 à < 12 ans (6 ; 10) (N = 13) : 289,0 (236,7 ; 352,9)
- Étude I
. 12 à < 18 ans (12 ; 17) (N = 11) : 316,8 (267,4 ; 375,5)

(1) Les paramètres PK issus de l'analyse non compartimentale qui sont présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RI = récupération incrémentielle ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t1/2 = demi-vie terminale ; TRM = temps de résidence moyen ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre.

Les données non cliniques issues du test de thrombogénicité chez le lapin (modèle de stase de Wessler) et des études de toxicologie en administration répétée (qui ont inclus des évaluations de la toxicité locale, des organes reproducteurs mâles et des paramètres électrocardiographiques) chez le rat et le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la génotoxicité, la cancérogenèse, la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement embryo-foetal. Une étude sur le passage transplacentaire a montré que que l'eftrénonacog alfa (rFIXFc) traverse le placenta en faible quantité chez la souris.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription initiale hospitalière semestrielle.
Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur.


* Rétrocession

- Arrêté du 13 février 2018 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-6 du code de la santé publique (JO du 16/02/2018).

Ce médicament est indiqué dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Ce médicament peut être utilisé dans tous les groupes d'âge.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

La poudre pour préparation injectable contenue dans chaque flacon doit être reconstituée à l'aide de la seringue préremplie contenant le solvant (solution de chlorure de sodium) fournie en utilisant l'adaptateur pour flacon stérile.
Le flacon doit être remué délicatement avec un mouvement circulaire jusqu'à dissolution complète de la poudre.


La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant toute administration afin de vérifier l'absence de particules ou de coloration anormale. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente des dépôts.

Ce produit est à usage unique strict.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Instructions pour la reconstitution (Cf. notice)

Les instructions ci-dessous décrivent la reconstitution de ce médicament.

Ce médicament doit être administré par injection intraveineuse (IV) après dissolution de la poudre pour solution injectable à l'aide du solvant fourni dans la seringue préremplie. La boîte de ce médicament contient :

A) 1 flacon de poudre
B) 5 mL de solvant dans une seringue préremplie
C) 1 piston de seringue
D) 1 adaptateur pour flacon
E) 1 kit de perfusion
F) 2 tampons imprégnés d'alcool
G) 2 pansements
H) 1 compresse de gaze

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions injectables ou pour perfusion.
Lavez-vous les mains avant d'ouvrir l'emballage.

- Reconstitution (cf. figures de la notice, non reproduites ici) :
1. Vérifiez le nom et le dosage indiqués sur l'emballage afin de vous assurer qu'il contient le bon médicament. Vérifiez la date de péremption sur la boîte de ce médicament. N'utilisez pas le médicament s'il est périmé.

2. Si ce médicament a été conservé au réfrigérateur, sortez le flacon de ce médicament et la seringue contenant le solvant et laissez les atteindre la température ambiante avant utilisation.
N'utilisez pas de source de chaleur externe.

3. Placez le flacon sur une surface plane et propre. Retirez l'opercule du flacon.

4. Nettoyez le haut du flacon à l'aide de l'un des tampons imprégné d'alcool fournis dans l'emballage, puis laissez sécher à l'air libre. Une fois le haut du flacon nettoyé, ne le touchez pas et ne le mettez pas en contact avec quoi que ce soit d'autre.

5. Ouvrir l'emballage de l'adaptateur pour flacon en retirant l'opercule de protection. Ne sortez pas l'adaptateur de son emballage. Ne touchez pas l'adaptateur ni l'intérieur de son emballage.

6. Placez le flacon sur une surface plane. Saisissez l'adaptateur pour flacon à travers son emballage et placez-le directement sur le haut du flacon. Appuyez fermement vers le bas jusqu'à ce que l'adaptateur s'enclenche sur le haut du flacon, le perforateur de l'adaptateur pénétrant au travers du bouchon du flacon.

7. Placer le piston sur la seringue de solvant en insérant l'extrémité du piston dans l'orifice de la seringue. Faites tourner fermement le piston dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'il soit solidement calé dans la seringue.

8. Retirez le bouchon en plastique blanc de la seringue de solvant en le courbant jusqu'à ce qu'il se détache. Mettez le bouchon de côté en le posant tête en bas sur une surface plane. Ne touchez pas l'intérieur du bouchon ni l'extrémité de la seringue.

9. Retirer l'emballage de l'adaptateur et jetez-le.

10. Fixez la seringue de solvant sur l'adaptateur en insérant l'extrémité de la seringue dans l'orifice de l'adaptateur. Vissez fermement la seringue en la faisant tourner dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit solidement fixée.

11. Appuyez lentement sur le piston afin d'injecter la totalité du solvant dans le flacon de ce médicament.

12. En laissant la seringue fixée sur l'adaptateur et le piston enfoncé, remuez délicatement le flacon en le faisant tourner jusqu'à dissolution de la poudre.
Ne le secouez pas.

13. La solution finale doit être inspectée visuellement avant injection. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente (comme une perle) et incolore. N'utilisez pas la solution si elle est trouble ou contient des particules visibles.

14. En veillant à ce que le piston de la seringue reste entièrement enfoncé, retournez le flacon. Tirez lentement sur le piston afin d'aspirer toute la solution dans la seringue au travers de l'adaptateur pour flacon.

Remarque : si vous utilisez plus d'un flacon de ce médicament par injection, chaque flacon doit être reconstitué séparément en suivant les instructions précédentes (étapes 1 à 13). La seringue de solvant doit être retirée en laissant l'adaptateur en place. Une seule grande seringue Luer-lock peut être utilisée pour aspirer le contenu reconstitué de chacun des flacons.

15. Retirez la seringue de l'adaptateur en dévissant délicatement dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

16. Jetez le flacon et l'adaptateur.

Remarque : si la solution n'est pas utilisée immédiatement, le bouchon de la seringue doit être remis en place avec précaution sur l'extrémité de la seringue. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue ni l'intérieur du bouchon.
Après reconstitution, ce médicament peut être conservé à température ambiante pendant un maximum de 6 heures avant administration. Passé ce délai, la solution de ce médicament reconstituée doit être éliminée.
Conservez la solution à l'abri de la lumière.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé car le traitement pourrait échouer en raison de l'adsorption du facteur IX de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d'injection.

* Voie et mode d'administration

Voie intraveineuse.

En cas d'auto-administration ou d'administration par un soignant, une formation appropriée est nécessaire.
Ce médicament doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d'administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au maximum.


* Instructions pour l'administration (Cf. notice)

Les instructions ci-dessous décrivent l'administration de ce médicament.

Ce médicament doit être administré par injection intraveineuse (IV) après dissolution de la poudre pour solution injectable à l'aide du solvant fourni dans la seringue préremplie. La boîte de ce médicament contient :

A) 1 flacon de poudre
B) 5 mL de solvant dans une seringue préremplie
C) 1 piston de seringue
D) 1 adaptateur pour flacon
E) 1 kit de perfusion
F) 2 tampons imprégnés d'alcool
G) 2 pansements
H) 1 compresse de gaze

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions injectables ou pour perfusion.

Lavez-vous les mains avant d'ouvrir l'emballage.

- Administration (injection intraveineuse) :
Ce médicament doit être administré à l'aide du kit de perfusion fourni dans cet emballage (Cf. figures de la notice, non reproduites ici).

1. Ouvrez l'emballage du kit de perfusion et retirez le capuchon situé à l'extrémité de la tubulure. Raccordez la seringue contenant la solution de ce médicament reconstituée à l'extrémité de la tubulure du kit de perfusion en la faisant tourner dans le sens des aiguilles d'une montre.

2. Si nécessaire, posez un garrot et préparez le site d'injection en nettoyant soigneusement la peau à l'aide du deuxième tampon imprégné d'alcool fourni dans l'emballage.

3. Éliminez les éventuelles bulles d'air présentes dans la tubulure du kit de perfusion en appuyant lentement sur le piston de la seringue jusqu'à ce que le liquide atteigne l'aiguille du kit de perfusion. Ne faites pas sortir la solution de l'aiguille. Retirez le capuchon protecteur en plastique transparent de l'aiguille.

4. Introduisez l'aiguille du kit de perfusion dans une veine, comme indiqué par votre médecin ou votre infirmier/ère, et retirez le garrot. Si vous préférez, vous pouvez utiliser l'un des pansements fournis dans l'emballage pour maintenir les ailettes en plastique de l'aiguille en place au niveau du site d'injection. Le produit reconstitué doit être injecté par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. Votre médecin pourra vous recommander un débit d'injection différent pour améliorer votre confort.

5. Une fois l'injection terminée et l'aiguille retirée, pliez le protège aiguille et refermez-le complètement sur l'aiguille.

6. Veillez à éliminer de manière sécurisée l'aiguille usagée, toute solution inutilisée, la seringue et le flacon vide, dans une boîte de récupération des déchets appropriée car ces composants pourraient être dangereux pour les autres s'ils ne sont pas éliminés convenablement. Ne réutilisez pas le matériel.


* Si vous oubliez d'utiliser ce médicament (Notice)

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose
oubliée dès que vous vous en souvenez, puis poursuivez votre traitement comme d'habitude. En cas de
doute, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ne pas administrer ce médicament en perfusion continue.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition"

- Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

- Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été signalées avec ce médicament. En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif à l'état de choc doit être instauré.

- Inhibiteurs
Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, l'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) doit être surveillée chez les patients, ceux-ci devant être mesurés en unités Bethesda (UB) au moyen d'un test biologique approprié.

Des cas montrant une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et la survenue de réactions allergiques ont été décrits dans la littérature médicale. Par conséquent, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients connaissant des réactions allergiques. Il est à noter que les patients présentant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d'anaphylaxie en cas d'exposition ultérieure au facteur IX.
En raison du risque de réactions allergiques associé aux produits contenant le facteur IX, les administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être réalisées sous surveillance médicale, dans un environnement permettant de prodiguer les soins appropriés en cas de des réactions allergiques.

- Thromboembolie
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques associé aux produits contenant le facteur IX, une surveillance clinique des signes précoces de thrombose et de coagulopathie de consommation doit être instaurée au moyen des tests biologiques appropriés lorsque ce produit est administré à des patients présentant une atteinte hépatique, à des patients en phase postopératoire, à des nouveau-nés ou à des patients présentant un risque d'accident thrombotique ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Dans ces situations, les bénéfices du traitement par ce médicament doivent être évalués par rapport au risque de survenue de ces complications.

- Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants, le traitement substitutif par des produits contenant le facteur IX peut augmenter le risque cardiovasculaire.

- Complications liées au cathéter
Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

- Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

- Considérations relatives aux excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium". Si plusieurs flacons sont utilisés pour le traitement, la teneur totale en sodium doit être prise en compte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

* Grossesse

Ce médicament n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal. Une étude sur le passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (Cf. rubrique "Sécurité préclinique)". En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur IX lors de la grossesse. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

* Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec ce médicament.

* Allaitement

En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur IX lors de l'allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Ce médicament n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.