Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

- mettre une blouse à manches longues et poignets serrés afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,
- porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,
- mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,
- préparer la solution sur un champ de travail,
- arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,
- éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,
- détruire les déchets toxiques,
- manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les données concernant le retraitement par ce médicament sont limitées.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Les patients hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

Lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l'instauration du traitement par bortézomib. Lorsque thalidomide est utilisé une attention particulière est nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

* Administration intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Bortézomib 1 mg doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que bortézomib 3,5 mg peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.


* Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par bortézomib. Des cas d'iléus paralytique ont été peu fréquemment rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En conséquence, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.


* Toxicité hématologique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d'un LCM non traité au préalable et ayant reçu bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était
d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75000/microlitre, 90 % des 21 patients avaient un taux < ou = 25000/microlitre au cours de l'étude, dont 14% un taux < 10000/microlitre; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75000/microlitre, seulement 14% des 309 patients avaient un taux < ou = 25000/microlitre au cours de l'étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade > ou = 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (VcR-CAP) comparée au bras non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3% dans le bras VcR-CAP et 5,0% dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (VcR-CAP : 4 patients [1.7%]; R-CHOP: 3 patients [1.2%]). Dans le bras traité par VcR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaque administration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25000/microlitre, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est < ou = 30000/microlitre (Cf. rubrique "Posologie"). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras VcR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles (Cf. rubrique "Posologie").


* Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par bortézomib. Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par Bortézomib+Melphalan+Predisone que chez les patients traités par Melphalan+Prednisone (14 % versus 4 % respectivement).
Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était de 6,7 % dans le bras VcR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association à bortézomib, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédant d'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé à bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se réferer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'information.


* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entrainé une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patients diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent être initiées. Arrêter bortézomib si une LEMP est diagnostiquée.


* Neuropathies périphériques

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Dans l'étude de Phase III comparant bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade > ou = 2 était de 24% pour le bras en injection sous-cutanée et de 41% pour le bras en injection intraveineuse (p=0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade > ou = 3 est survenue chez 6% des patients du bras sous-cutané contre 16% pour le bras intraveineux (p=0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leur grade, avec bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où bortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique ou un changement de la voie d'administration vers la voie sous-cutanée (Cf. rubrique "Posologie"). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant bortézomib avec d'autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle dans ces effets indésirables sont limitées.


* Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les patients présentant des facteurs de risque de convulsions.


* Hypotension

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu'une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.


* Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Bortézomib doit être arrêté chez les patients devéloppant un SEPR.


* Insuffisance cardiaque

L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.


* Examens électrocardiographiques

Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec bortézomib n'a pas été établie.


* Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, telle qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (ex : toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par bortézomib.

Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.


* Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par bortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Réactions hépatiques

De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib et de multiples traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (Cf. section "Effets indésirables").


* Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.


* Traitements concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (Cf. rubrique "Interactions").

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (Cf. rubrique "Interactions").


* Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peu fréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.