Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XG01.


* Mécanisme d'action

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine - protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 microM, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plus de 1500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t1/2 de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).
L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.


* Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si VELCADE (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky
médian des patients était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10 puissance 9/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine < ou = 30 ml/min étaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, était atteint et un traitement par Vc+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par Vc+M+P a été observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant VELCADE. La survie médiane du groupe traité par Vc+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité par M+P. Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA :

-> Temps jusqu'à Progression

- Evénements
. Vc+M+P (N=344) : 101/344 (29%)
. M+P (N=338) : 152/338 (45%)

- Médiane (a) (IC à 95%)
. Vc+M+P (N=344) : 20,7 mois (17,6 ; 24,7)
. M+P (N=338) : 15,0 mois (14,1 ; 17,9)

- Hazard Ratio (b) (IC à 95%) : 0,54 (0,42 ; 0,70)

- valeur de p (c) : 0,000002

-> Survie sans progression

- Evénements
. Vc+M+P (N=344) : 135/344 (39%)
. M+P (N=338) : 190/338 (56%)

- Médiane (a) (IC à 95%)
. Vc+M+P (N=344) : 18,3 mois (16,6 ; 21,7)
. M+P (N=338) : 14,0 mois (11,1 ; 15,0)

- Hazard Ratio (b) (IC à 95%) : 0,61 (0,49 ; 0,76)

- valeur de p (c) : 0,00001

-> Survie globale (h)

- Evénements (décès)
. Vc+M+P (N=344) : 176/344 (51,2%)
. M+P (N=338) : 211/338 (62,4%)

- Médiane (a) (IC à 95%)
. Vc+M+P (N=344) : 56,4 (52,8 ; 60,9)
. M+P (N=338) : 43,1 mois (35,3 ; 48,3)

- Risque relatif (b) (IC à 95%) : 0,695 (0,567 ; 0,852)

- valeur de p (c) : 0,00043

-> Taux de réponse (population (e) n = 668)

- RC (f)
. Vc+M+P (N=337) : 102/337 (30%)
. M+P (N=331) : 12/331 (4%)

- RP (f)
. Vc+M+P (N=337) : 136/337 (40%)
. M+P (N=331) : 103/331 (31%)

- NRC
. Vc+M+P (N=337) : 5/337 (1%)
. M+P (N=331) : 0

- RC + RP (f)
. Vc+M+P (N=337) : 238/337 (71%)
. M+P (N=331) : 115/331 (35%)

- valeur de p (d) : <10 puissance -10

-> Réduction du taux sérique de la protéine M (population (g) n=667) > ou =90% n (%)

- Vc+M+P (N=336) : 151/336 (45%)
- M+P (N=331) : 34/331 (10%)

-> Temps médian jusqu'à première réponse, RC + RP

- Vc+M+P (N=344) : 1,4 mois
- M+P (N=338) : 4,2 mois

-> Durée médiane (a) de la réponse

- RC (f)
. Vc+M+P (N=344) : 24,0 mois
. MP (N=338) : 12,8 mois

- RC + RP (f)
. Vc+M+P (N=344) : 19,9 mois
. M+P (N=338) : 13,1 mois

-> Temps jusqu'au traitement suivant

- Evénements
. Vc+M+P (N=344) : 224/344 (65,1%)
. M+P (N=338) : 260/338 (76,9%)

- Médian (a) (IC à 95%)
. Vc+M+P (N=344) : 27,0 (24,7 ; 31,1)
. M+P (N=338) : 19,2 mois (17,0 ; 21,0)

- Risque relatif (b) (IC à 95%) : 0,557 (0,462 ; 0,671)

- valeur de p (c) : <0,000001

(a) Estimation de Kaplan-Meier.
(b) Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : bêta2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP
(c) Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification : à savoir bêta2-microglobuline, albumine et région géographique.
d Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-deux de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification
(e) La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable
(f) RC = Réponse Complète ; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT
(g) Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant
(h) Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois
IC = Intervalle de Confiance


* Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance et l'efficacité de bortézomib, en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.

Dans l'étude IFM-2005-01, ce médicament associé à la dexaméthasone [VcDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras VcDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun ce médicament (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et VcDx respectivement; la majorité des patients n'ont subi qu'une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les
bras de traitement. L'âge médian des patients dans l'étude était de 57 ans, 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras VcDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras de ce médicament associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse postgreffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01

Critères

-> VcDx : N=240 (population ITT)
- Taux de réponse (Post-induction)
. (*) RC+nRC % (IC à 95%) : 14,6 (10,4, 19,7)
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 77,1 (71,2, 82,2)
- Taux de réponse (Post-greffe) (b)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 37,5 (31,4, 44,0)
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 79,6 (73,9, 84,5)

-> VDDx : N=242 (population ITT)
- Taux de réponse (Post-induction)
. (*) RC+nRC % (IC à 95%) : 6,2 (3,5, 10,0)
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 60,7 (54,3, 66,9)
- Taux de réponse (Post-greffe) (b)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 23,1 (18,0, 29,0)
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 74,4 (68,4, 79,8)

-> OR; IC à 95%; valeur de p (a)
- Taux de réponse (Post-induction)
. (*) RC+nRC % (IC à 95%) : 2,58 (1,37, 4,85); 0,003
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
- Taux de réponse (Post-greffe) (b)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 1,98 (1,33, 2,95); 0,001
. RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95%) : 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

IC=intervalle de confiance; RC=réponse complète; nRC=réponse presque complète; ITT=intention de traiter ;
Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexaméthasone; VDDx=vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; TBRP=très
bonne réponse partielle; RP=réponse partielle, OR=odds ratio;
(*) Critère principal
(a) OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés;
valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
(b) Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18%] dans le bras VcDx et 52/242 [21%] dans le bras VDDx).
Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant Vc.

Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la examéthasone [VcTDx, n=130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n=127]. Les patients du bras VcTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2 administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).
Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81%) patients et 78 (61%) patients des bras VcTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras VcTDx et TDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99% versus 98% étaient caucasiens, et 58% versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras VcTDx, 12% des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16% dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.
Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010

Critères

-> VcTDx N=130 (population ITT)
- (*) Taux de réponse (Post-induction)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 49,2 (40,4, 58,1)
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) : 84,6 (77,2, 90,3)
- (*) Taux de réponse (Post-greffe)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 55,4 (46,4, 64,1)
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) : 77,7 (69,6, 84,5)

-> TDx N=127 (population ITT)
- (*) Taux de réponse (Post-induction)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 17,3 (11,2, 25,0)
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) : 61,4 (52,4, 69,9)
- (*) Taux de réponse (Post-greffe)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 34,6 (26,4, 43,6)
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) : 56,7 (47,6, 65,5)

-> OR; IC à 95%; Valeur de p (a)
- (*) Taux de réponse (Post-induction)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001 (a)
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) :3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 (a)
- (*) Taux de réponse (Post-greffe)
. RC+nRC % (IC à 95%) : 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
. RC+nRC+RP % (IC à 95%) : 2,66 (1,55 , 4,57) ; <0,001 (a)

IC=intervalle de confiance; RC=réponse complète; nRC=réponse presque complète; ITT=intention de traiter ;
Vc=bortézomib ; VcTDx=bortézomib, thalidomide, dexaméthasone; TDx=thalidomide, dexaméthasone ; RP=réponse partielle; OR=odds ratio

(*) Critère principal
(a) OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés;
valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant Vc


* Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La tolérance et l'efficacité du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m2: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaires, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement.

Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (Cf. Données ci-dessous), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur. Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce
changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux initial de béta2-microglobuline, tous les paramètres d'efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle : < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs.
Les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Résumé de l'évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX):

* Phase III : Tous les patients

-> Evènements liés au temps

- TTP, jour [95% IC]
. Bortézomib N=333 (a) : 189 (b) [148, 211]
. Dexaméthasone N=336 (a) : 106 (b) [86, 128]

- Survie à un 1 an, % [95% IC]
. Bortézomib N=333 (a) : 80 (d) [74, 85]
. Dexaméthasone N=336 (a) : 66 (d) [59, 72]

-> Meilleure réponse (%)

- RC
. Bortézomib N=315 (c) : 20 (6%) (b)
. Dexaméthasone N=312 (c) : 2 (<1%) (b)

- RC+nRC
. Bortézomib N=315 (c) : 41 (13%) (b)
. Dexaméthasone N=312 (c) : 5 (2%) (b)

- RC+nRC+RP
. Bortézomib N=315 (c) : 121 (38%) (b)
. Dexaméthasone N=312 (c) : 56 (18%) (b)

- RC+nRC+RP+MR
. Bortézomib N=315 (c) : 146 (46%)
. Dexaméthasone N=312 (c) : 108 (35%)

- Durée médiane Jours (mois)
. Bortézomib N=315 (c) : 242 (8,0)
. Dexaméthasone N=312 (c) : 169 (5,6)

- Délais de réponse RC+RP (jours)
. Bortézomib N=315 (c) : 43
. Dexaméthasone N=312 (c) : 43


* Phase III : 1 ligne de traitement antérieure

-> Evènements liés au temps

- TTP, jour [95% IC]
. Bortézomib N=132 (a) : 212 (d) [188, 267]
. Dexaméthasone N=119 (a) : 169 (d) [105, 191]

- Survie à un 1 an, % [95% IC]
. Bortézomib N=132 (a) : 89 (d) [82, 95]
. Dexaméthasone N=119 (a) : 72 (d) [62, 83]

-> Meilleure réponse (%)

- RC
. Bortézomib N=128 : 8 (6%)
. Dexaméthasone N=110 : 2 (2%)

- RC+nRC
. Bortézomib N=128 : 16 (13%)
. Dexaméthasone N=110 : 4 (4%)

- RC+nRC+RP
. Bortézomib N=128 : 57 (45%) (d)
. Dexaméthasone N=110 : 29 (26%) (d)

- RC+nRC+RP+MR
. Bortézomib N=128 : 66 (52%)
. Dexaméthasone N=110 : 45 (41%)

- Durée médiane Jours (mois)
. Bortézomib N=128 : 246 (8,1)
. Dexaméthasone N=110 : 189 (6,2)

- Délais de réponse RC+RP (jours)
. Bortézomib N=128 : 44
. Dexaméthasone N=110 : 46


* Phase III : >1 ligne de traitement antérieure

-> Evènements liés au temps

- TTP, jour [95% IC]
. Bortézomib N=200 (a) : 148 (b) [129, 192]
. Dexaméthasone N=217 (a) : 87 (b) [84, 107]

- Survie à un 1 an, % [95% IC]
. Bortézomib N=200 (a) : 73 [64, 82]
. Dexaméthasone N=217 (a) : 62 [53, 71]

-> Meilleure réponse (%)

- RC
. Bortézomib N=187 : 12 (6%)
. Dexaméthasone N=202 : 0 (0%)

- RC+nRC
. Bortézomib N=187 : 25 (13%)
. Dexaméthasone N=202 : 1 (<1%)

- RC+nRC+RP
. Bortézomib N=187 : 64 (34%) (b)
. Dexaméthasone N=202 : 27 (13%) (b)

- RC+nRC+RP+MR
. Bortézomib N=187 : 80 (43%)
. Dexaméthasone N=202 : 63 (31%)

- Durée médiane Jours (mois)
. Bortézomib N=187 : 238 (7,8)
. Dexaméthasone N=202 : 126 (4,1)

- Délais de réponse RC+RP (jours)
. Bortézomib N=187 : 41
. Dexaméthasone N=202 : 27


* Phase II : > ou = 2 lignes antérieures

-> Evènements liés au temps : Bortézomib N=202 (a)

- TTP, jour [95% IC] : 210 [154, 281]

- Survie à un 1 an, % [95% IC] : 60

-> Meilleure réponse (%) : Bortézomib N=193 (a)

- RC : (4%) (f)

- RC+nRC : (10%) (f)

- RC+nRC+RP : (27%) (f)

- RC+nRC+RP+MR : (35%) (f)

- Durée médiane Jours (mois) : 385 (e)

- Délais de réponse (jours) : 38 (e)

(a) population en intention de traiter (ITT).
(b) Valeur du p issue du test de log-rank stratifié ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus ; p<0,0001.
(c) La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude.
(d) La valeur du p selon le test du Chi 2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus.
(e) RC+PR+MR
(f) RC=RC, (IF-) ; nRC=RC(IF+)

NA = non applicable, NE = non estimé
TTP - Temps jusqu'à progression
IC = Intervalle de Confiance
Vc = bortézomib ; Dex = dexaméthasone
RC = Réponse Complète ; nRC – Réponse Presque Complète
RP = Réponse Partielle ; MR – Réponse Minimale

Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec le bortézomib (voir "Schéma posologique dans les études de Phase II et de Phase III"). Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une réponse qui n'était pas optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec le bortézomib. Dix huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée (RM (11 %) ou RP (7 %)) avec l'association des traitements.


* Efficacité clinique de l'administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée de bortézomib versus l'administration intraveineuse. Cette étude incluait 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un ratio 2 : 1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n'ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e. ; réponse inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement par bortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l'administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade > ou = 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/microlitres à l'inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L'étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par bortézomib pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42% dans les deux bras. De plus, les critères d'efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps jusqu'à événement ont montré des résultats cohérents entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse (Cf. Données ci-dessous).

Résumé des analyses d'efficacité comparant l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de bortézomib

Bortézomib bras intraveiveux

- Population avec une réponse évaluable n=73

- Taux de reponses à 4 cycles n (%)
. ORR (RC+RP) : 31 (42)
. valeur de p (a) : 0.00201
. RC n (%) : 6(8)
. RP n (%) : 25(34)
. nRC n (%) : 4(5)

- Taux de réponse à 8 cycles n (%)
. ORR (RC+RP) : 38(52)
. valeur de p (a) : 0.0001
. RC n (%) : 9 (12)
. RP n (%) : 29(40)
. nRC n (%) : 7(10)

- Population en Intention de Traiter (b) n=74
. TTP, mois : 9.4
. (IC à 95%) : (7.6,10.6)
. Risque relatif (IC à 95%) (c) : 0.839 (0.564,1.249)
. valeur de p (d) : 0.38657

- Survie sans progression, mois : 8.0
. (IC à 95%) : (6.7,9.8)
. Risque relatif (IC à 95%) (c) : 0.824 (0.574,1.183)
. valeur de p (d) : 0.295

- Survie globale à 1 an (%) (e) : 76.7
. (IC à 95%) : (64.1,85.4)

Bortézomib bras sous-cutanée

- Population avec une réponse évaluable n=145

- Taux de reponses à 4 cycles n (%)
. ORR (RC+RP) : 61 (42)
. valeur de p (a) : 0.00201
. RC n (%) : 9(6)
. RP n (%) : 52(36)
. nRC n (%) : 9(6)

- Taux de réponse à 8 cycles n (%)
. ORR (RC+RP) : 76(52)
. valeur de p (a) : 0.0001
. RC n (%) : 15(10)
. RP n (%) : 61(42)
. nRC n (%) : 14(10)

- Population en Intention de Traiter (b) n=148
. TTP, mois : 10.4
. (IC à 95%) : (8,5,11.7)
. Risque relatif (IC à 95%) (c) : 0.839 (0.564,1.249)
. valeur de p (d) : 0.38657

- Survie sans progression, mois : 10.2
. (IC à 95%) : (8,1,10.8)
. Risque relatif (IC à 95%) (c) : 0.824 (0.574,1.183)
. valeur de p (d) : 0.295

- Survie globale à 1 an (%) (e) : 72.6
. (IC à 95%) : (63.1,80.0)

(a) La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au moins 60% du taux de réponse du bras IV.
(b) 222 sujets ont été recrutés dans l'étude; 221 sujets ont été traités par bortézomib.
(c) Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.
(d) Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.
(e) La durée médiane de suivi est de 11.8 mois


* Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY- 3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l'efficacité de ce médicament + doxorubicine liposomale pégylée versus ce médicament en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n'ayant pas progressé sous un traitement à base d'anthracycline. Le critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression et les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l'EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu'à progression) a déclenché l'arrêt précoce de l'étude, l'efficacité ayant été démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu'à progression (IC à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par ce médicament en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Le temps jusqu'à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par ce médicament en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par ce médicament en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l'analyse finale prévue par le protocole.
L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par ce médicament en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l'association de ce médicament + doxorubicine liposomale pegylée.


* Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l'absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.
L'analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par exemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusion et en appariant individuellement les sujets de l'étude. Ceci minimise les effets des facteurs confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées. Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L'analyse a montré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769; IC à 95% 2,045-6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazard ratio 0,511; IC à 95% 0,309-0,845; p =0,008) et du temps jusqu'à progression (hazard ratio 0,385; IC à 95% 0,212-0,698; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone comparé à bortézomib en monothérapie.


Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib du myélome multiple en rechute sont limitées.

L'étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer l'efficacité et la tolérance d'un retraitement par bortézomib. Cent trente patients (> ou = 18 ans) atteints d'un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement précédent, bortézomib a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m2 (n=93) ou < ou = 1,0 mg/m2 (n=37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement.
La dexaméthasone a été administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1, et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par bortézomib. Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de l'EBMT. Le taux global de meilleure réponse (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5% (IC à 95% : 30,1 ; 47,4).


* Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable

L'étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de l'association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcRCAP ; n=243) à celles de l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP ; n=244) chez les patients adultes atteints d'un LCM non traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement VcR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m2 ; les jours 1, 4, 8, 11, période d'arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 IV au jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 IV au jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été administrés.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression basée sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le temps jusqu'à progression (TTP), le temps jusqu'au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée de l'intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 66 ans, 74% étaient des hommes, 66% étaient caucasiens et 32% asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) > ou = 3 et 76% avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane =40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de traitement, 14% des sujets du bras VcR-CAP et 17% des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80% dans le bras VcR-CAP et 82% dans le bras R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude LYM-3002

- n: patients en ITT
. VcR-CAP : 243
. R-CHOP : 244

Survie sans progression (IRC) (a)

- Evènements n (%)
. VcR-CAP : 133 (54,7%)
. R-CHOP : 165 (67,6%)

- Médiane (c) (IC à 95%) (mois)
. VcR-CAP : 24,7 (19.8; 31.8)
. R-CHOP : 14,4 (12; 16,9)

HR (b) (IC à 95%)=0,63 (0,50;0,79) / valeur de p (d) < 0,001

Taux de réponse

- n: patients avec une réponse évaluable
. VcR-CAP : 229
. R-CHOP : 228

- Réponse complète globale (CR+CRu) (f) n(%)
. VcR-CAP : 122 (53,3%)
. R-CHOP : 95(41,7%)

OR (e) (IC à 95%)=1,688 (1,148;2,481) / valeur de p (g) =0,007

- Réponse globale (CR+CRu+PR) (h) n(%)
. VcR-CAP : 211 (92,1%)
. R-CHOP : 204 (89,5%)

OR (e) (IC à 95%)=1,428 (0,749; 2,722) / valeur de pg =0,275

(a) Sur la base de l'évaluation (données radiologiques uniquement) d'un Comité de Revue Indépendant (IRC).
(b) Hazard ratio estimé sur la base d'un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour VcR-CAP.
(c) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
(d) Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.
(e) L'estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque
IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pour VcR-CAP.
(f) Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l'IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
(g) Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.
(h) Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l'IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

CR=Réponse Complète; CRu=Réponse complète non confirmée; PR=Réponse partielle; IC=Intervalle de confiance, HR=Hazard Ratio; OR= Odds Ratio; ITT= Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l'investigateur, était de 30,7 mois dans le bras VcR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras VcR-CAP comparé au bras R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de 42,1 mois dans le bras VcR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras VcR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L'analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de 82 mois. La médiane d'OS était de 90,7 mois pour le bras VcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.


* Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et l'efficacité de bortézomib chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé pendant l'étude, et en particulier bortézomib n'a pas aggravé les lésions des organes cibles (coeur, rein et foie). Lors d'une analyse exploratoire d'efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m2 par semaine et 1,3 mg/m2 deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec bortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Un essai d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par le "Children's Oncology Group" afin d'évaluer l'activité de l'ajout du bortézomib à une polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré au cours de 3 blocs. Bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d'éviter une potentielle accumulation des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le
bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26, 62). Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à 95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 % (IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d'une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42, 83). Les données d'efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (Cf.
rubrique "Posologie").

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l'étude et ont fait l'objet d'une évaluation concernant la sécurité ; l'âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé quand bortézomib a été ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l'enfant. Les effets indésirables suivants (grade > ou = 3) ont été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant bortézomib comparé à l'étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade > ou = 3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l'augmentation du taux d'ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2), l'hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dans le bloc 2) et l'hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le bloc 2).

* Absorption

Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de 1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m2.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m2 à des patients atteints d'un myélome multiple (n=14 dans le bras intraveineux, n=17 dans le bras sous-cutané), l'exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASCdernier point quantifiable) était équivalente que l'administration soit sous-cutanée ou intraveineuse. La Cmax après l'administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l'ASC(dernier point quantifiable) était 0,99 et l'intervalle de confiance à 90 % était 80,18%-122,80%.


* Distribution

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection unique ou des injections répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients ayant un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques.
Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 microgrammes/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.


* Biotransformation

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé en premier lieu par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteur du protéasome 26S.


* Élimination

La demi-vie d'élimination (t1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints de tumeurs solides primaires et présentant des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m2.

En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (Cf. rubrique "Posologie").

- Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants : normale (CLCr = 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), légère (CLCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), modérée (CLCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m2, n = 9), et sévère (CLCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m2 de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition à bortézomib (dose normalisée ASC et Cmax) était
comparable entre tous les groupes (Cf. rubrique "Posologie").

- Age
La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l'administration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de l'augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m2, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 834 (39 %) L/m2 et la demi-vie
d'élimination était de 100 (44 %) heures. Après correction de l'effet de la surface corporelle, les autres données démographiques telles que l'âge, le poids et le sexe n'ont pas eu d'effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.

Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 microg/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-foetale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.

Sur la base d'études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinence chez l'homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m2 sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité cardiaque et l'hypotension ont répondu à une administration immédiate d'agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie.
Prescription réservée aux spécialistes et services hématologie.
Prescription réservée aux spécialistes et services oncologie médicale.

Dans le cadre de ses RTUs, la prescription de ce médicament est en outre réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Son utilisation nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.


* Rétrocession

- Arrêté du 14 avril 2006 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 05/05/2006).

- Arrêté du 20 décembre 2004 fixant les conditions d'utilisation des anticancéreux injectables inscrits sur la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 23/12/2004).

- Arrêté du 20 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 23/12/2004).

Ce médicament, en monothérapie ou en association à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Ce médicament, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Ce médicament, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Ce médicament, en association à la doxorubicine liposomale pégylée est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Ce médicament, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Le bortézomib a obtenu une recommandation temporaire d'utilisation pour l'indication suivante : Traitement des patients adultes atteints d'une maladie de Randall, en association à une autre chimiothérapie (*)

(*) Les référentiels de traitement préconisés sont disponibles auprès du centre de référence de l'amylose AL et des autres maladies de dépôts d'immunoglobulines monoclonales - CHU de Limoges (Téléphone : 05 55 05 86 37)

(Dans le cadre de cette RTU, la prescription de ce médicament est en outre réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Son utilisation nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.)


(Arrêté du 22 juillet 2015 relatif à la prise en charge d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une recommandation temporaire d'utilisation et pris en application de l'article 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale (JO du 22/07/2015))

Le bortézomib a obtenu une recommandation temporaire d'utilisation pour l'indication suivante : Traitement des patients adultes atteints d'une amylose AL non IgM en association à une autre chimiothérapie (*)

(*) Les référentiels de traitement préconisés sont disponibles auprès du centre de référence de l'amylose AL et des autres maladies de dépôts d'immunoglobulines monoclonales - CHU de Limoges (Téléphone : 05 55 05 86 37)

(Dans le cadre de cette RTU, la prescription de ce médicament est en outre réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Son utilisation nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.)

(Arrêté du 22 juillet 2015 relatif à la prise en charge d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une recommandation temporaire d'utilisation et pris en application de l'article 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale (JO du 22/07/2015))

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Précautions générales

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et la préparation de ce médicament. L'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de bortézomib car aucun conservateur n'est présent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Bortézomib 1 mg poudre pour solution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.

- Instructions pour la reconstitution
Ce médicament doit être reconstitué par un professionnel de santé.

. Injection intraveineuse
Chaque flacon de 10 ml de ce médicament doit être reconstitué avec précaution avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

. Injection sous-cutanée
Chaque flacon de 10 ml de ce médicament doit être reconstitué avec précaution avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et d'un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

- Élimination
Ce médicament est à usage unique exclusivement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Informations destinées exclusivement aux médecins et aux professionnels de santé (Cf. Notice)


1. RECONSTITUTION POUR INJECTION INTRAVEINEUSE

Remarque : Bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA MANIPULATION DE CE MEDICAMENT CAR AUCUN CONSERVATEUR N'EST PRÉSENT.

1.1 Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter 3,5 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de bortézomib.

La concentration de la solution obtenue sera de 1 mg/ml. La solution sera claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7. Vous n'avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.

1.2. Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules ou un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution doit être éliminée. Assurez-vous que la bonne dose soit donnée pour l'administration par voie intraveineuse (1 mg/ml).

1.3. La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.

1. RECONSTITUTION POUR INJECTION SOUS-CUTANEE

Remarque : Bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA MANIPULATION DE CE MEDICAMENT CAR AUCUN CONSERVATEUR N'EST PRÉSENT.

1.1 Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter 1,4 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de bortézomib.

La concentration de la solution obtenue sera de 2,5 mg/ml. La solution sera claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7. Vous n'avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.

1.2. Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules ou un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution doit être éliminée. Assurez-vous que la bonne dose soit donnée pour l'administration par voie sous-cutanée (2,5 mg/ml).

1.3. La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.


3. ELIMINATION

Un flacon est à usage unique exclusivement et la solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.

Ce médicament ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.


- Injection intraveineuse

La solution reconstituée de ce médicament est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

- Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de ce médicament est admnistrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous- cutanée, avec un angle de 45-90°. Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de bortézomib par voie sous- cutanée, soit une solution moins concentrée de bortézomib (bortézomib reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.

Si ce médicament est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.


* Informations destinées exclusivement aux médecins et aux professionnels de santé (Cf. Notice)

- ADMINISTRATION
. Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose calculée basée sur la surface corporelle du patient.
. Confirmer la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifier que la seringue porte l'indication d'administration intraveineuse).
. Injecter la solution par bolus intraveineux de 3 à 5 secondes par l'intermédiaire d'un cathéter intraveineux périphérique ou central dans une veine.
. Rincer le cathéter intraveineux avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

- ADMINISTRATION
. Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose calculée basée sur la surface corporelle du patient.
. Confirmer la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifier que la seringue porte l'indication d'administration sous-cutanée).
. Injecter la solution par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°.
. La solution reconstituée est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche).
. Les sites d'injections doivent être alternés entre chaque injection successive.
. Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de bortézomib par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de bortézomib (1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée, soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.

CE MEDICAMENT DOIT ETRE UTILISE PAR VOIE SOUS-CUTANEE OU INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.

Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr < 20 ml/min/1,73 m2) n'est pas connu. (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de ce médicament par voie intrathécale.

Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par ce médicament.

Bortézomib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par ce médicament.

Les patients hommes et femmes en période d'activité génitale doivent avoir une contraception efficace durant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent le traitement par bortézomib.

Les patients hommes et femmes en période d'activité génitale doivent avoir une contraception efficace durant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent le traitement par bortézomib.

- Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients.
- Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

- mettre une blouse à manches longues et poignets serrés afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,
- porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,
- mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,
- préparer la solution sur un champ de travail,
- arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,
- éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,
- détruire les déchets toxiques,
- manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les données concernant le retraitement par ce médicament sont limitées.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Les patients hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

Lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l'instauration du traitement par bortézomib. Lorsque thalidomide est utilisé une attention particulière est nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

* Administration intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Bortézomib 1 mg doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que bortézomib 3,5 mg peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.


* Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par bortézomib. Des cas d'iléus paralytique ont été peu fréquemment rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En conséquence, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.


* Toxicité hématologique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d'un LCM non traité au préalable et ayant reçu bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était
d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75000/microlitre, 90 % des 21 patients avaient un taux < ou = 25000/microlitre au cours de l'étude, dont 14% un taux < 10000/microlitre; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75000/microlitre, seulement 14% des 309 patients avaient un taux < ou = 25000/microlitre au cours de l'étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade > ou = 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (VcR-CAP) comparée au bras non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3% dans le bras VcR-CAP et 5,0% dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (VcR-CAP : 4 patients [1.7%]; R-CHOP: 3 patients [1.2%]). Dans le bras traité par VcR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaque administration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25000/microlitre, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est < ou = 30000/microlitre (Cf. rubrique "Posologie"). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras VcR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles (Cf. rubrique "Posologie").


* Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par bortézomib. Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par Bortézomib+Melphalan+Predisone que chez les patients traités par Melphalan+Prednisone (14 % versus 4 % respectivement).
Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était de 6,7 % dans le bras VcR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association à bortézomib, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédant d'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé à bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se réferer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'information.


* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entrainé une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patients diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent être initiées. Arrêter bortézomib si une LEMP est diagnostiquée.


* Neuropathies périphériques

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Dans l'étude de Phase III comparant bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade > ou = 2 était de 24% pour le bras en injection sous-cutanée et de 41% pour le bras en injection intraveineuse (p=0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade > ou = 3 est survenue chez 6% des patients du bras sous-cutané contre 16% pour le bras intraveineux (p=0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leur grade, avec bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où bortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique ou un changement de la voie d'administration vers la voie sous-cutanée (Cf. rubrique "Posologie"). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant bortézomib avec d'autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle dans ces effets indésirables sont limitées.


* Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les patients présentant des facteurs de risque de convulsions.


* Hypotension

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu'une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.


* Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Bortézomib doit être arrêté chez les patients devéloppant un SEPR.


* Insuffisance cardiaque

L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.


* Examens électrocardiographiques

Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec bortézomib n'a pas été établie.


* Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, telle qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (ex : toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par bortézomib.

Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.


* Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par bortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Réactions hépatiques

De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib et de multiples traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (Cf. section "Effets indésirables").


* Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.


* Traitements concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (Cf. rubrique "Interactions").

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (Cf. rubrique "Interactions").


* Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peu fréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse.Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.

Dans les études pré-cliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et foetal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par bortézomib.

Si ce médiacment est utilisé au cours de la grossesse, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le foetus.

Thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse ne soient remplies. Les patientes recevant bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer au Programme de Prévention de la Grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.

* Contraception chez les hommes et chez les femmes

Pour ce médicament, il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation pendant la grossesse. Les patients hommes et femmes en période d'activité génitale doivent avoir une contraception efficace durant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent le traitement par bortézomib.

Si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le foetus.


* Fécondité

Les études de fertilité n'ont pas été menées avec ce médicament (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par bortézomib.

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Ce médicament peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des vertiges, peu fréquemment à des syncopes, fréquemment à une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines et doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machine s'ils constatent ces symptômes (Cf. rubrique "Effets indésirables").