Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENT CONTRE LA NEOVASCULARISATION, code ATC : S01LA04

Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, de la myopie forte ou à la baisse de vision due soit à un oedème maculaire diabétique soit à un oedème maculaire secondaire à l'OVR.


* Traitement de la DMLA néovasculaire

Dans la DMLA néovasculaire, la tolérance et l'efficacité cliniques de ce médicament ont été évaluées dans trois études randomisées d'une durée de 24 mois, en double insu, contrôlées, comparativement à une injection simulée ou un traitement actif chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1323 patients (879 traités par un traitement actif et 444 par injection simulée) ont été inclus dans ces études.

Dans l'étude FVF2598g (MARINA), 716 patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation choroïdienne (NVC) visible minoritaire (" minimally classic ") ou occulte pure ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de Ranibizumab 0,3 mg (n=238) ou 0,5 mg (n=240) ou des injections simulées (n=238).

Dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), 423 patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation choroïdienne (NVC) à prédominance visible ont reçu soit : 1) des injections intravitréennes mensuelles de Ranibizumab 0,3 mg et une PDT simulée (n=140) ; 2) des injections intravitréennes mensuelles de Ranibizumab 0,5 mg et une PDT simulée (n=140) ; ou 3) des injections intravitréennes simulées et une PDT active par la vertéporfine (n=143). La PDT, simulée ou active par la vertéporfine, a été administrée avec l'injection initiale de ce médicament puis tous les 3 mois si l'angiographie à la fluorescéine montrait la persistance ou la réapparition d'une diffusion vasculaire.

Les résultats principaux sont résumés dans les Données (1), (2).

Données (1) Résultats à 12 mois et à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA) et FVF2587g (ANCHOR)

Mesure du résultat dans l'étude FVF2598g (MARINA)

Perte < 15 lettres d'acuité visuelle (%)(a) (conservation de la vision, critère principal)
- Mois : Mois 12
. Injection simulée (n = 238) : 62 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : 95 %
- Mois : Mois 24
. Injection simulée (n = 238) : 53 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : 90 %

Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle (%)(a)
- Mois : Mois 12
. Injection simulée (n = 238) : 5 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : 34 %
- Mois : Mois 24
. Injection simulée (n = 238) : 4 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : 33 %

Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres) (ET)(a)
- Mois : Mois 12
- Injection simulée (n = 238) : -10,5 (16,6)
- Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : +7,2 (14,4)
- Mois : Mois 24
. Injection simulée (n = 238) : -14,9 (18,7)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) : +6,6 (16,5)

Mesure du résultat dans l'étude FVF2587g (ANCHOR)

Perte < 15 lettres d'acuité visuelle (%)(a) (conservation de la vision, critère principal)
- Mois : Mois 12
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : 64 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : 96 %
- Mois : Mois 24
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : 66 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : 90 %

Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle (%)(a)
- Mois : Mois 12
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : 6 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : 40 %
- Mois : Mois 24
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : 6 %
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : 41 %

Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres) (ET)(a)
- Mois : Mois 12
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : -9,5 (16,4)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : +11,3 (14,6)
- Mois : Mois 24
. PDT par la vertéporfine (n = 143) : -9,8 (17,6)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) : +10,7 (16,5)

(a) p < 0,01

Les résultats des deux études montrent que la poursuite du traitement par ranibizumab peut également présenter un bénéfice chez les patients ayant perdu > ou = 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au cours de la première année de traitement.

L'étude FVF3192g (PIER) est une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, destinée à évaluer la tolérance et l'efficacité de ce médicament chez 184 patients présentant toutes les formes de DMLA néovasculaire. Les patients ont reçu des injections intravitréennes de Ranibizumab 0,3 mg (n=60) ou 0,5 mg (n=61) ou des injections simulées (n=63) une fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivies d'une dose administrée une fois tous les 3 mois. A partir du mois 14 de l'étude, les patients recevant des injections simulées avaient la possibilité de recevoir ce médicament, et à partir du mois 19, la fréquence des traitements pouvait être augmentée. Les patients traités par ce médicament dans l'étude PIER ont reçu en moyenne 10 traitements.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne de l'acuité visuelle à 12 mois par rapport à l'acuité visuelle initiale. Après une augmentation initiale (suivant l'administration de doses mensuelles), l'acuité visuelle des patients a diminué en moyenne avec des administrations trimestrielles, pour revenir à la valeur initiale au mois 12 et cet effet a été conservé à 24 mois chez la plupart des patients traités par le ranibizumab (82 %). Des données recueillies chez un nombre limité de patients ayant été traités par ce médicament après avoir reçu des injections simulées pendant plus d'un an suggèrent qu'une initiation précoce du traitement serait associée à une meilleure préservation de l'acuité visuelle.

Dans les deux études MARINA et ANCHOR, l'amélioration de l'acuité visuelle observée avec Ranibizumab 0,5 mg à 12 mois a été accompagnée de bénéfices rapportés par le patient. Ils ont été estimés grâce au questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute. Les différences entre les groupes Ranibizumab 0,5 mg et les deux groupes contrôles ont été estimées avec des valeurs de p comprises entre 0,009 et < 0,0001.

L'efficacité de ce médicamet dans le traitement de la DMLA néovasculaire a été confirmée ultérieurement dans des études qui se sont achevées depuis l'autorisation de mise sur le marché. Les données de deux études (MONT BLANC, BPD952A2308 et DENALI, BPD952A2309) n'ont pas démontré d'effet additionnel de l'administration de vertéporfine (PDT par Visudyne) en association avec ce médicament comparativement à l'administration de ce médicament en monothérapie.


* Traitement de la baisse visuelle due à l'OMD

L'efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées au cours de deux études d'une durée de 12 mois, randomisées, en double insu, contrôlées comparativement à une injection simulée ou un traitement actif, conduites chez des patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire diabétique. Au total, 496 patients (336 patients recevant le traitement actif et 160 patients dans les groupes témoins) ont été inclus dans ces études. La majorité des patients inclus étaient des patients diabétiques de type 2 ; 28 patients traités par le ranibizumab étaient des patients diabétiques de type 1.

Dans l'étude de phase II D2201 (RESOLVE), 151 patients ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) ou des injections simulées (n = 49) jusqu'à ce que les critères prédéfinis d'arrêt du traitement soient atteints. La dose initiale de ranibizumab (0,3 mg ou 0,5 mg) pouvait être doublée à tout moment au cours de l'étude après la première injection. Pendant l'étude, la photocoagulation au laser était autorisée comme traitement de secours à partir du troisième mois dans les deux groupes de traitement. L'étude comportait deux parties : une partie exploratoire (les 42 premiers patients évalués à 6 mois) et une partie de confirmation (les 109 autres patients évalués au douzième mois). Par rapport aux valeurs initiales, la variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 (incluant les deux parties de l'étude), était de +7,8 (+/-7,72) lettres dans les groupes de patients traités par le ranibizumab (n=102) comparativement à -0,1 (+/-9,77) lettres dans le groupe de patients recevant une injection simulée (différence entre les traitements, p<0,0001).

Dans l'étude de phase III D2301 (RESTORE), 345 patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire ont été randomisés et ont reçu soit : une injection intravitréenne de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et une photocoagulation au laser simulée (n=116), soit un traitement combiné par ranibizumab 0,5 mg et une photocoagulation au laser (n=118), ou une injection simulée et une photocoagulation au laser (n=111). Le traitement par le ranibizumab a débuté avec des injections intravitréennes mensuelles et a été poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle soit stable au moins lors de trois évaluations mensuelles consécutives. Le traitement était réinstauré lorsqu'une diminution de la MAVC due à l'aggravation de l'OMD était observée. La photocoagulation au laser a été administrée au début de l'étude, le même jour et au moins 30 minutes avant l'injection de ranibizumab, puis selon les besoins conformément aux critères ETDRS.

240 patients, qui avaient précédemment terminé l'étude RESTORE à 12 mois, ont été inclus dans l'étude d'extension de 24 mois multicentrique en ouvert (RESTORE Extension). Les patients ont été traités par le ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) dans le même oeil que celui sélectionné comme oeil d'étude dans l'étude D2301 (RESTORE). Le traitement était réinstauré mensuellement après diminution de la MAVC due à l'OMD et poursuivi jusqu'à ce qu'une stabilisation de la MAVC soit atteinte. De plus, un traitement par laser était administré si l'investigateur le jugeait nécessaire, conformément aux critères ETDRS.

Les principaux résultats sont résumés dans les données 2 (RESTORE et Extension) et dans la figure 2 du RCP
(RESTORE).

ET = erreur type de la moyenne

L'effet à 12 mois a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes. Cependant, les patients présentant une MAVC relativement bonne au début de l'étude (> 73 lettres) associée à un oedème maculaire avec une épaisseur centrale de la rétine inférieure à 300 µm n'ont pas semblé tirer de bénéfice du traitement par le ranibizumab comparativement à la photocoagulation au laser.

Données (2) Résultats à 12 mois dans l'étude D2301 (RESTORE) et à 36 mois dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension)

* Résultats au mois 12 exprimés par rapport aux valeurs initiales dans l'étude D2301 (RESTORE)

- Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12(a) (+/- ET)
. Ranibizumab 0,5 mg n = 115 : 6,1 (6,4)
. Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118 : 5,9 (7,9)
. Photocoagulation au laser n = 110 : 0,8 (8,6)

- Variation moyenne de la MAVC au mois 12 (+/-?ET)
. Ranibizumab 0,5 mg n = 115 : 6,8 (8,3)(a)
. Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118 : 6,4 (11,8)(a)
. Photocoagulation au laser n = 110 : 0,9 (11,4)

- Gain > ou = 10 lettres ou MAVC > ou = 84 (a) (%)
. Ranibizumab 0,5 mg n = 115 : 37,4
. Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118 : 43,2
. Photocoagulation au laser n = 110 : 15,5

- Gain > ou = 15 lettres ou MAVC > ou = 84 (%)
. Ranibizumab 0,5 mg n = 115 : 22,6
. Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118 : 22,9
. Photocoagulation au laser n = 110 : 8,2


* Résultats au mois 36 dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension) exprimés par rapport aux valeurs initiales de l'étude D2301 (RESTORE)

- Variation moyenne de la MAVC au mois 24 ( ET)
. Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg n = 83 : 7,9 (9,0)
. Traités préalablement par Ranibizumab 0,5 mg + Photocoagulation au laser n = 83 : 6,7 (7,9)
. Traités préalablement par photocoagulation au laser n = 74(*) : 5,4 (9,0)

- Variation moyenne de la MAVC au mois 36 ( ET)
. Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg n = 83 : 8,0 (10,1)
. Traités préalablement par Ranibizumab 0,5 mg + Photocoagulation au laser n = 83 : 6,7 (9,6)
. Traités préalablement par photocoagulation au laser n = 74(*) : 6,0 (9,4)

- Gain > ou = 10 lettres ou MAVC > ou = 84 lettres au mois 36 (%)
. Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg n = 83 : 47,0
. Traités préalablement par Ranibizumab 0,5 mg + Photocoagulation au laser n = 83 : 44,6
. Traités préalablement par photocoagulation au laser n = 74(*) : 41,9

- Gain > ou = 15 lettres ou MAVC > ou = 84 lettres au mois 36 (%)
. Traités préalablement par ranibizumab 0,5 mg n = 83 : 27,7
. Traités préalablement par Ranibizumab 0,5 mg + Photocoagulation au laser n = 83 : 30,1
. Traités préalablement par photocoagulation au laser n = 74(*) : 21,6

p < 0,0001 pour les comparaisons des bras ranibizumab vs bras photocoagulation au laser.
n dans l'étude D2301-E1 (RESTORE Extension) est le nombre de patients avec une valeur au début de l'étude D2301 (RESTORE) (mois 0) et à la visite du mois 36.
(*) parmi les 74 patients traités préalablement par photocoagulation au laser, 59 (79%) ont reçu du ranibizumab dans l'extension d'étude.

L'amélioration de l'acuité visuelle observée avec Ranibizumab 0,5 mg à 12 mois s'est traduite par des bénéfices rapportés par le patient au regard de la plupart des fonctions liées à la vision, mesurés par les scores du questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute. Aucune différence entre les traitements n'a pu être établie pour les autres domaines de ce questionnaire. La différence entre Ranibizumab 0,5 mg et le groupe témoin a été objectivée par des valeurs de p de 0,0137 (ranibizumab monothérapie) et 0,0041 (ranibizumab+laser) pour le score composite VFQ-25.

Le nombre moyen d'injections administrées dans l'étude de 12 mois RESTORE a été de 7,0 dans le groupe ranibizumab 0,5 mg, de 6,8 dans le groupe ranibizumab plus laser et de 7,3 injections simulées dans le groupe photocoagulation au laser en monothérapie. En moyenne, 6,4 injections de ranibizumab ont été administrées par patient pendant la période d'extension de 24 mois chez les patients traités par le ranibizumab dans l'étude D2301 (RESTORE). Parmi les 74 patients du bras traité par laser de l'étude D2301 (RESTORE), 59 (79%) ont reçu le ranibizumab à un moment donné dans la phase d'extension. En moyenne, ces 59 patients ont reçu 8,1 injections de ranibizumab pendant la période d'extension de 24 mois. La proportion de patients qui n'a pas eu besoin d'un traitement par le ranibizumab durant la phase d'extension a été respectivement de 19%, 25% et 20% pour le groupe préalablement traité par ranibizumab, le groupe préalablement traité par ranibizumab + laser, et le groupe préalablement traité par laser.

Le profil de sécurité à long terme du ranibizumab observé dans l'étude d'extension de 24 mois est en accord avec le profil de sécurité connu de ce médicament.

Dans l'étude de phase IIIb D2304 (RETAIN), 372 patients présentant une baisse visuelle due à un OMD ont été randomisés pour recevoir des injections intravitréennes :
- de ranibizumab 0,5 mg avec une photocoagulation au laser concomitante selon un protocole " treat-and-extend " (TE) (n = 121),
- de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole TE (n = 128),
- de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole PRN (n = 123).

Dans tous les groupes, le traitement par le ranibizumab a été initié par des injections mensuelles intravitréennes et poursuivi jusqu'à ce que la MAVC soit stable lors d'au moins trois évaluations mensuelles consécutives. La photocoagulation au laser a été administrée au début de l'étude, le même jour que la première injection de ranibizumab, puis selon les besoins conformément aux critères ETDRS. Dans le protocole TE, le ranibizumab était ensuite administré à des intervalles prévus de 2- 3 mois. Dans le protocole PRN, la MAVC était évaluée mensuellement et le ranibizumab était alors administré au cours de la même visite, si besoin. Dans tous les groupes, le traitement mensuel était réinstauré après une diminution de la MAVC due à la progression de l'OMD et poursuivi jusqu'à ce qu'une stabilisation de la MAVC soit de nouveau atteinte. La durée de l'étude a été de 24 mois.

Dans l'étude RETAIN, après les trois premières visites mensuelles de traitement, le nombre de visites de traitement nécessaires dans le protocole TE était de 13 par rapport aux 20 requises dans le protocole PRN. Avec ces deux protocoles, plus de 70% des patients ont pu maintenir leur MAVC avec une fréquence de visite > ou = 2 mois. Après 24 mois, le nombre moyen (médian) d'injections était de 12,4 (12,0) dans le groupe ranibizumab TE + laser, de 12,8 (12,0) dans le groupe ranibizumab TE seul, et de 10,7 (10,0) dans le groupe ranibizumab PRN. L'association du laser n'a pas diminué le nombre moyen d'injections de ranibizumab dans le protocole TE.


Les principaux résultats sont résumés dans les données suivante.

Données 3 Résultats de l'étude D2304 (RETAIN)

Résultat exprimé par rapport aux valeurs initiales

- Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 (ET)
. Ranibizumab 0.5 mg TE + laser n = 117 : 5,9 (5,5)(a)
. Ranibizumab 0.5 mg TE seul n = 125 : 6,1 (5,7)(a)
. Ranibizumab 0.5 mg PRN n = 117 : 6,2 (6,0)

- Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 24 (ET)
. Ranibizumab 0.5 mg TE + laser n = 117 : 6,8 (6,0)
. Ranibizumab 0.5 mg TE seul n = 125 : 6,6 (7,1)
. Ranibizumab 0.5 mg PRN n = 117 : 7,0 (6,4)

- Variation de la MAVC au mois 24 (ET)
. Ranibizumab 0.5 mg TE + laser n = 117 : 8,3 (8,1)
. Ranibizumab 0.5 mg TE seul n = 125 : 6,5 (10,9)
. Ranibizumab 0.5 mg PRN n = 117 : 8,1 (8,5)

- Gain > ou = 10 lettres ou MAVC > ou = 84 lettres au mois 24 (%)
. Ranibizumab 0.5 mg TE + laser n = 117 : 43,6
. Ranibizumab 0.5 mg TE seul n = 125 : 40,8
. Ranibizumab 0.5 mg PRN n = 117 : 45,3

- Gain > ou = 15 lettres ou MAVC > ou = 84 lettres au mois 24(%)
. Ranibizumab 0.5 mg TE + laser n = 117 : 25,6
. Ranibizumab 0.5 mg TE seul n = 125 : 28,0
. Ranibizumab 0.5 mg PRN n = 117 : 30,8

(a) p < 0,0001 pour l'évaluation de la non infériorité du PRN.

Dans les études dans l'OMD, l'amélioration de la MAVC était accompagnée d'une réduction de la valeur moyenne de l'ECR au cours du temps dans tous les groupes de traitement.


* Traitement de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à l'OVR

La sécurité et l'efficacité cliniques de ce médicament chez les patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire secondaire à l'OVR ont été évaluées au cours des études BRAVO et CRUISE, études randomisées, contrôlées, en double insu, ayant inclus respectivement des patients présentant une OBVR (n = 397) et une OVCR (n = 392). Dans les deux études, les patients ont reçu soit des injections intravitréennes de 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab soit des injections simulées. Après 6 mois, les patients du groupe témoin ayant reçu des injections simulées ont été traités par du ranibizumab 0,5 mg. Dans l'étude BRAVO, la photocoagulation au laser était autorisée comme traitement de secours à partir du troisième mois dans tous les groupes de traitement.

Données (5) Résultats à 6 et 12 mois (BRAVO)

- Variation moyenne de l'acuité visuelle à 6 mois(a) (lettres) (ET) (critère principal)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 132) : 7,3 (13,0)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 131) : 18,3 (13,2)

- Variation moyenne de la MAVC à 12 mois (lettres) (ET)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 132) : 12,1 (14,4)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 131) : 18,3 (14,6)

- Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle à 6 mois (a) (%)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 132) : 28,8
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 131) : 61,1

- Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois (%)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 132) : 43,9
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 131) : 60,3

- Pourcentage de patients ayant reçu le traitement de secours laser au cours des 12 mois
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 132) : 61,4
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 131) : 34,4

(a) p < 0,0001


Données (6) Résultats à 6 et 12 mois (CRUISE)

- Variation moyenne d'acuité visuelle à 6 mois(a) (lettres) (ET) (critère principal)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 0,8 (16,2)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 14,9 (13,2)

- Variation moyenne de la MAVC à 12 mois (lettres) (ET)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 7,3 (15,9)
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 13,9 (14,2)

- Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle à 6 mois(a) (%)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 16,9
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 47,7

- Gain > ou = 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois (%)
. Injections simulées/Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 33,1
. Ranibizumab 0,5 mg (n = 130) : 50,8

(a) p < 0,0001

Dans les deux études, l'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction continue et significative de l'oedème maculaire, objectivée par la mesure de l'épaisseur rétinienne centrale.

Patients présentant une OBVR (étude BRAVO et étude d'extension HORIZON) : Après 2 ans, les patients ayant été traités par des injections simulées au cours des 6 premiers mois puis passés au traitement par ranibizumab ont atteint un gain d'acuité visuelle (environ15 lettres) comparable à celui des patients ayant été traités par ranibizumab dès le début de l'étude (environ16 lettres). Cependant, le nombre de patients ayant complété les 2 ans est limité et dans l'étude HORIZON, seules des visites de suivi trimestrielles étaient planifiées. Par conséquent, les données sont actuellement insuffisantes pour établir des recommandations quant à l'initiation du traitement par ranibizumab chez les patients atteints d'OBVR.

Patients présentant une OVCR (étude CRUISE et étude d'extension HORIZON) : Après 2 ans, les patients ayant été traités par des injections simulées au cours des 6 premiers mois puis passés au traitement par ranibizumab n'ont pas atteint un gain d'acuité visuelle (environ6 lettres) comparable à celui des patients ayant été traités par ranibizumab dès le début de l'étude (environ12 lettres).

L'amélioration de l'acuité visuelle observée avec le traitement par le ranibizumab à 6 et 12 mois s'est traduite par des bénéfices rapportés par le patient relatifs aux activités liées à la vision de près et à la vision de loin, mesurés à l'aide des sous-échelles du questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute. La différence entre Ranibizumab 0,5 mg et le groupe témoin a été objectivée au mois 6 avec des valeurs de p allant de 0,02 à 0,0002.


* Traitement de la baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF

La sécurité et l'efficacité cliniques de ce médicament chez les patients présentant une baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l'étude pivot F2301 (RADIANCE), étude randomisée, contrôlée, en double insu. Cette étude a été conçue afin d'évaluer deux schémas thérapeutiques différents d'administration intravitréenne de ranibizumab 0,5 mg en comparaison à la PDT par la vertéporfine (vPDT, thérapie photodynamique par Visudyne). Les 277 patients étaient randomisés dans l'un des bras suivants :
- Groupe I (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère de " stabilisation " défini comme une stabilisation de la MAVC par rapport aux deux évaluations mensuelles précédentes).
- Groupe II (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère " d'activité de la maladie " défini par un trouble de la vision attribuable à la présence de liquide intra ou sous-rétinien ou à une fuite active secondaire à des lésions liées à une NVC évalué par OCT et/ou AF).
- Groupe III (vPDT – Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du 3ème mois).
Au cours des 12 mois de l'étude, les patients ont reçu une moyenne de 4,6 injections (entre 1 et 11) dans le groupe I et 3,5 injections (entre 1 et 12) dans le groupe II. Dans le groupe II, qui correspond à la posologie recommandée (voir rubrique 4.2), 50,9 % des patients ont nécessité 1 ou 2 injections, 34,5 % ont nécessité 3 à 5 injections et 14,7 % ont nécessité 6 à 12 injections au cours des 12 mois de l'étude. 62,9 % patients du groupe II n'ont pas nécessité d'injections au cours du second semestre de l'étude.
Les principaux résultats de l'étude RADIANCE sont résumés dans les données 7

Données 7 Résultats à 3 et 12 mois (RADIANCE)

Mois 3
- Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 3 par rapport aux valeurs initiales(a) (lettres)
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : +10,5
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : +10,6
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : +2,2
- Pourcentage de patients ayant gagné > ou = 10 lettres, ou ayant atteint > ou = 84 lettres de la MAVC
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 61,9 %
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 65,5 %
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : 27,3 %
- Pourcentage de patients ayant gagné > ou = 15 lettres, ou ayant atteint > ou = 84 lettres de la MAVC
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 38,1 %
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 43,1 %
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : 14,5 %

Mois 12
- Nombre d'injections jusqu'au mois 12:
Moyenne
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 4,6
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 3,5
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : N/A
Médiane
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 4
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 2,0
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : N/A

- Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 par rapport aux valeurs initiales (lettres)
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : +12,8
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : +12,5
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : N/A

- Pourcentage de patients ayant gagné > ou = 10 lettres, ou ayant atteint > ou = 84 lettres de la MAVC
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 69,5 %
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 69,0 %
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : N/A
> ou = 15 lettres, ou ayant atteint > ou = 84 lettres de la MAVC
. Groupe I - Ranibizumab 0,5 mg " stabilisation de la vision " (n=105) : 53,3 %
. Groupe II - Ranibizumab 0,5 mg " activité de la maladie "(n=116) : 51,7 %
. Groupe III - vPDT(b) (n=55) : N/A

(a) p < 0,00001 comparaison avec le groupe contrôle vPDT
(b) Groupe contrôle jusqu'au mois 3. Les patients randomisés dans le groupe vPDT étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du mois 3 (dans le groupe III, 38 patients ont reçu du ranibizumab à partir du mois 3)

Données 5 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps jusqu'à 12 mois (RADIANCE)

L'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine.

Dans les bras recevant le traitement par ranibizumab, des bénéfices rapportés par le patient ont été observés par rapport au bras vPDT (valeur de p < 0,05) en termes d'amélioration du score composite et de plusieurs sous-échelles (vision générale, vision de près, santé mentale et dépendance) du NEI VFQ-25.


* Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du ranibizumab n'ont pas encore été étudiées dans ce groupe de patients.

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la DMLA néovasculaire, de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire diabétique et de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à l'occlusion veineuse rétinienne (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après une administration intravitréenne mensuelle de ce médicament à des patients atteints de DMLA néovasculaire, les concentrations sériques de ranibizumab ont été généralement faibles, les concentrations maximales (Cmax) étant généralement inférieures à la concentration de ranibizumab nécessaire pour inhiber de 50 % l'activité biologique du VEGF (11-27 ng/ml, évaluée par un essai de prolifération cellulaire in vitro). La Cmax a été proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,05 à 1,0 mg/oeil. Les concentrations sériques mesurées chez un nombre limité de patients atteints d'OMD montrent qu'une exposition systémique légèrement supérieure à celle observée chez les patients atteints de DMLA néovasculaire ne peut être exclue. Les concentrations sériques mesurées chez les patients atteints d'OVR ont été similaires ou légèrement supérieures à celles observées chez les patients atteints de DMLA néovasculaire.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population et de la disparition du ranibizumab du sérum chez les patients atteints de DMLA néovasculaire traités à la dose de 0,5 mg, la demi-vie d'élimination vitréenne moyenne du ranibizumab est d'environ 9 jours. Après une administration intravitréenne mensuelle de Ranibizumab 0,5 mg/oeil, la Cmax sérique du ranibizumab, atteinte environ 1 jour après l'administration, devrait généralement être comprise entre 0,79 et 2,90 ng/ml et la Cmin comprise entre 0,07 et 0,49 ng/ml. Les concentrations sériques de ranibizumab devraient être environ 90 000 fois plus faible que les concentrations vitréennes de ranibizumab.

Patients insuffisants rénaux : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints de DMLA néovasculaire, 68 % des patients (136/200) présentaient une insuffisance rénale (46,5 % légère [50-80 ml/min], 20 % modérée [30-50 ml/min] et 1,5 % sévère [< 30 ml/min]). Chez les patients atteints d'OVR, 48,2 % (253/525) présentaient une insuffisance rénale (36,4 % légère, 9,5 % modérée et 2,3 % sévère). La clairance systémique a été légèrement plus faible, mais cette différence n'a pas été cliniquement significative.

Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Après administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab à des singes Cynomolgus à des doses comprises entre 0,25 mg/oeil et 2,0 mg/oeil, une fois toutes les 2 semaines pendant 26 semaines, des effets oculaires dose-dépendants ont été observés.

Au niveau intraoculaire, des augmentations dose-dépendantes de l'effet Tyndall protéique et cellulaire ont été observées dans la chambre antérieure, avec un pic 2 jours après l'injection. La sévérité de la réponse inflammatoire a généralement diminué lors des injections ultérieures ou pendant la période de récupération. Dans le segment postérieur, une infiltration cellulaire et des corps flottants ont été observés dans le vitré, qui ont également eu tendance à être dose-dépendants et qui ont généralement persisté jusqu'à la fin de la période de traitement. Dans l'étude de 26 semaines, la sévérité de l'inflammation vitréenne a augmenté avec le nombre d'injections. Toutefois, des signes de réversibilité ont été observés après la période de récupération. La nature et la chronologie de l'inflammation du segment postérieur sont évocatrices d'une réponse anticorps à médiation immunitaire, qui peut être cliniquement non pertinente. La formation de cataractes a été observée chez certains animaux après une période relativement longue d'inflammation intense, suggérant que les modifications du cristallin ont été secondaires à une inflammation sévère. Une élévation transitoire de la pression intraoculaire post-dose a été observée après les injections intravitréennes, quelle que soit la dose.

Les modifications oculaires microscopiques ont été considérées comme liées à l'inflammation et non à un processus dégénératif. Des modifications inflammatoires granulomateuses ont été observées dans la papille optique de certains yeux. Ces modifications du segment postérieur ont diminué et, dans certains cas, ont disparu, pendant la période de récupération.

Après une administration intravitréenne, aucun signe de toxicité systémique n'a été détecté. Des anticorps sériques et vitréens anti-ranibizumab ont été retrouvés chez un sous-groupe d'animaux traités.

Aucune donnée de carcinogénicité ou mutagénicité n'est disponible.

Chez le singe, l'administration intravitréenne de ranibizumab à des femelles gestantes, ayant conduit à une exposition systémique maximale de 0,9 à 7 fois l'exposition observée en clinique, n'a pas induit de toxicité sur le développement ni de tératogénicité et n'a pas eu d'effet sur le poids ou la structure du placenta, bien qu'en raison de son effet pharmacologique, le ranibizumab puisse être considéré comme potentiellement tératogène et embryo/foetotoxique.

L'absence d'effets induits par le ranibizumab sur le développement embryonnaire et foetal est probablement due à l'incapacité du fragment Fab à traverser le placenta. Un cas avec des concentrations sériques élevées de ranibizumab chez la mère et la présence de ranibizumab dans le sérum foetal a toutefois été décrit, ce qui semble indiquer que les anticorps anti-ranibizumab (contenant la région Fc) ont agit comme une protéine de transport pour le ranibizumab, en diminuant ainsi son élimination du sérum maternel et en permettant son transfert placentaire. Etant donné que les études de développement embryo-foetal ont été menées chez des femelles gestantes saines et que des états pathologiques (tels que le diabète) peuvent modifier la perméabilité du placenta pour le fragment Fab, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.