Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EG02


* Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin –cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1 phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux oestrogènes, responsable d'une activation du récepteur indépendante du ligand. L'évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d'angiogénèse tumoral. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.


* Efficacité et sécurité clinique

-> Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle d'évérolimus + exémestane versus placebo + exémestane, conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, avec récepteurs aux oestrogènes positifs, HER2/neu négatif, présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitement antérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure et en fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité à l'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice clinique documenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation de la maladie > ou = 24 semaines) après au moins une hormonothérapie antérieure au stade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant la récidive.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), sur la base de l'évaluation de l'investigateur (radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées sur une évaluation radiologique centralisée indépendante.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, la modification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration de l'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance).

Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir l'association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 485) ou l'association placebo + exémestane (25 mg par jour) (n = 239). Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée médiane du traitement par évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0-199,1 semaines). La durée médiane du traitement par exémestane était plus longue dans le bras évérolimus + exémestane avec 29,5 semaines (1,0-199,1) comparée à 14,1 semaines (1,0-156,0) dans le bras placebo + exémestane.

Les résultats d'efficacité pour le critère principal d'évaluation ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (Cf. Données ci-dessous). Il n'y a pas eu de cross over possible vers le groupe évérolimus + exémestane pour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de la progression de la maladie.

Résultats d'efficacité de BOLERO-2

Analyse

Evérolimus (a) n = 485
- Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
. Evaluation radiologique selon l'investigateur : 7,8 (6,9 à 8,5)
. Evaluation radiologique indépendante :11,0 (9,7 à 15,0)
- Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
. Médiane de survie globale : 31,0 (28,0 à 34,6)
- Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
. Taux de réponse objective (b) : 12,6 % (9,8 à 15,9)
. Taux de bénéfice clinique (c) : 51,3 % (46,8 à 55,9)

Placebo (a) n = 239
- Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
. Evaluation radiologique selon l'investigateur : 3,2 (2,8 à 4,1)
. Evaluation radiologique indépendante :4,1 (2,9 à 5,6)
- Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
. Médiane de survie globale : 26,6 (22,6 à 33,1)
- Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
. Taux de réponse objective (b) : 1,7 % (0,5 à 4,2)
. Taux de bénéfice clinique (c) : 26,4 % (20,9 à 32,4)

HR (rapport de risque)
- Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
. Evaluation radiologique selon l'investigateur : 0,45 (0,38 à 0,54)
. Evaluation radiologique indépendante :0,38 (0,31 à 0,48)
- Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
. Médiane de survie globale : 0,89 (0,73 à 1,10)
- Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
. Taux de réponse objective (b) : n/a (d)
. Taux de bénéfice clinique (c) : n/a (d)

Valeur de p
- Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
. Evaluation radiologique selon l'investigateur : < 0,0001
. Evaluation radiologique indépendante :< 0,0001
- Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
. Médiane de survie globale : 0,1426
- Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
. Taux de réponse objective (b) : < 0,0001 (e)
. Taux de bénéfice clinique (c) : < 0,0001 (e)

(a) Plus exémestane
(b) Taux de réponse objective = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle
(c) Taux de bénéfice clinique = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie > ou = 24 semaines
(d) Sans objet
(e) La valeur de p est obtenue à partir du test exact de Cochran-Mantel-Haenszel en utilisant une version stratifiée du test de permutation de Cochran-Armitage.

BOLERO-2- Coubes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation radiologique de l'investigateur) (Cf.RCP)

L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse en sous-groupes de la SSP, évaluée par l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent traitement hormonal, nombre d'organes atteints, statut des lésions uniquement osseuses lors de l'inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers les sous-groupes pronostics et démographiques majeurs), un bénéfice en faveur du traitement évérolimus + exémestane a été observé avec un risque relatif estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo + exémestane.

Aucune différence en terme de délai de détérioration des scores des domaines fonctionnels et globaux du QLQ-C30 > ou = 5 % n'a été observée entre les deux groupes de traitement

BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras, randomisée, d'évérolimus en association avec de l'exémestane versus évérolimus seul versus capécitabine dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé, récidivant, ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole, positifs aux récepteurs hormonaux et négatifs au HER2/neu.

L'objectif principal de l'étude était d'estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L'objectif secondaire clé était d'estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus capécitabine.

Les autres critères secondaires incluaient l'évaluation de la SG, le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, le délai de détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de détérioration de la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formelle n'a été prévue.

Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 :1 :1 pour l'association d'évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n=104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n=103), ou capécitabine (une dose de 1 250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une semaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n=102). Au moment de la collecte des données, la durée moyenne du traitement était de 27,5 semaines (intervalle 2,0-165,7) dans le bras évérolimus + exémestane, 20 semaines (1,3-145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines (1,4-177,1) dans le bras capécitabine.

Le résultat de l'analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSP observés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré un HR estimé de 0,74 (IC à 90% : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus + exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane était respectivement de 8,4 mois (IC à 90% : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à 90% : 5,5 ; 7,2).

BOLERO-6 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation radiologique de l'investigateur) (Cf. RCP)

Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombre total de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à 90% : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au bras évérolimus + exémestane en association.

Les résultats du critère secondaire de SG n'étaient pas cohérents avec les résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendance observée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (IC à 90% : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le bras évérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exémestane. Le HR estimé pour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane en association par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90% : 0,99 ; 1,79).


-> Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatiques (pNET)

RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle de ce médicament plus meilleur traitement de soutien (BSC - best supportive care) versus placebo plus BSC chez des patients atteints de pNET avancées, a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif de ce médicament versus placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie sans progression (SSP) médiane (11,04 mois versus 4,6 mois), (HR 0,35; IC à 95 % : 0,27, 0,45; p < 0,0001) (voir Données 3 et figure Cf. RCP).

L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints de pNET avancées bien et moyennement différenciées dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du meilleur traitement de soutien.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SSP évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir ce médicament en ouvert.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la survie globale (SG).

Au total, 410 patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit ce médicament 10 mg/jour (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées (âge médian 58 ans, hommes 55 %, Caucasiens 78,5 %). Cinquante-huit pour cent des patients des deux groupes avaient reçu un traitement systémique antérieur. La durée moyenne du traitement en aveugle était de 37,3 semaines (intervalle 1,1-129,9 semaines) pour les patients qui ont reçu l'évérolimus et 16,1 semaines (intervalle 0,4-146,0 semaines) pour ceux qui ont reçu un placebo.

Suite à une progression de la maladie ou après levée de l'aveugle, 172 des 203 patients (84,7%) initialement randomisés dans le bras placebo ont reçu Afinitor en ouvert. La durée médiane de traitement en ouvert était de 47,7 semaines pour l'ensemble des patients; 67,1 semaines chez les 53 patients randomisés dans le bras évérolimus qui ont reçu évérolimus en ouvert et 44,1 semaines chez les 172 patients randomisés dans le bras placebo qui ont reçu évérolimus en ouvert.

RADIANT-3 – Résultats en termes d'efficacité

- Evérolimus (n = 207)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
.. Evaluation radiologique de l'investigateur : 11,04 (8,41, 13,86)
.. Evaluation radiologique indépendante : 13,67 (11,17, 18,79)
. Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
.. Médiane de survie globale : 44,02 (35,61, 51,75)

- Placebo (n = 203)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
.. Evaluation radiologique de l'investigateur : 4,60 (3,06, 5,39)
.. Evaluation radiologique indépendante : 5,68 (5,39, 8,31)
. Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
.. Médiane de survie globale : 37,68 (29,14, 45,77)

- HR (rapport de risque) (IC à 95 %)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
.. Evaluation radiologique de l'investigateur : 0,35 (0,27, 0,45)
.. Evaluation radiologique indépendante : 0,38 (0,28, 0,51)
. Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
.. Médiane de survie globale : 0,94 (0,73, 1,20)

- Valeur de p
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
.. Evaluation radiologique de l'investigateur : < 0,0001
.. Evaluation radiologique indépendante : < 0,0001
. Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)
.. Médiane de survie globale : 0,300

RADIANT-3 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (cf. RCP)

-> Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire

RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle évaluant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (BSC - best supportive care) versus placebo plus BSC a été conduite chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ou en cours.

Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) sur la base d'une évaluation radiologique indépendante selon les Critères d'Evaluation de la Réponse tumorale dans les Tumeurs Solides (RECIST). Une analyse complémentaire de la SSP était basée sur l'évaluation locale par les investigateurs. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécurité d'emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et le délai de détérioration de l'indice de performance de l'Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS).

Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit le placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient dans l'ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans [intervalle 22 à 86], 76 % de caucasiens, utilisation antérieure d'analogues de la somastostatine [ASS]). La durée médiane du traitement en aveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu ce médicament et de 19,6 semaines pour ceux ayant reçu le placebo. Après l'analyse principale de la SSP, 6 patients du bras placebo ont bénéficié d'un cross over vers le groupe en ouvert évérolimus.
Les résultats d'efficacité pour le critère principal d'évaluation ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (Cf. données ci-dessous).

Les résultats d'efficacité pour le critère principal d'évaluation SSP (évaluation indépendante radiologique) ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (Cf. données ci-dessous). Les résultats d'efficacité pour la SSP (évaluation radiologique par l'investigateur) ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SG (Cf. données ci-dessous).

RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression

Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95 %)
- Evaluation indépendante radiologique
. Evérolimus (n = 205) : 11,01 (9,2-13,3)
. Placebo (n = 97) : 3,91 (3,6-7,4)
. Hazard ratio (IC 95%) : 0,48 (0,35-0,67)
. p (a) : < 0,001

- Evaluation radiologique par l'investigateur
. Evérolimus (n = 205) : 14,39 (11,24-17,97)
. Placebo (n = 97) : 5,45 (3,71-7,39)
. Hazard ratio (IC 95%) : 0,40 (0,29-0,55)
. p (a) : < 0,001

(a) Valeur du p d'après un test du log-rank stratifié unilatéral

Figure : RADIANT-4 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (revue radiologique indépendante) (Cf. RCP)

Dans les analyses complémentaires, l'effet positif du traitement a été observé dans tous les sousgroupes à l'exception du sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l'iléon (Iléon : HR = 1,22 [IC à 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22 à 0,54] ; Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]).

Figure : RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression par sous-groupes de patients prédéfinis (independent radiological review) (Cf. RCP)

L'analyse intermédiaire planifiée de la survie globale après 101 décès (sur 191 requis pour l'analyse finale) et après 33 mois de suivi est en faveur du bras évérolimus ; néanmoins, aucune différence statistiquement significative de la survie globale n'a été observée (HR = 0,73 [IC à 95 % : 0,48 à 1,11 ; p = 0,071]).

Aucune différence du délai de détérioration définitive de l'indice de performance de l'OMS (> ou = 1 point) ni du délai de détérioration définitive de la qualité de vie (score FACT-G total > ou = 7 points) n'a été observée entre les deux bras.

-> Cancer du rein avancé

RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III multicentrique internationale randomisée en double aveugle a été menée comparant Evérolimus 10 mg/jour au placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal (BSC - best supportive care) chez des patients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avait progressé sous ou après un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib). Un traitement antérieur par le bévacizumab et l'interféron-alpha était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque faible versus intermédiaire versus élevé) et du traitement anticancéreux antérieur (1 versus 2 VEGFR-TKI).

Le critère principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) et évaluée en aveugle par un comité d'évaluation centralisé indépendant. Les critères secondaires étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur : les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir de l'évérolimus 10 mg/jour en ouvert. Le Comité indépendant de surveillance a recommandé d'arrêter cette étude au moment de la deuxième analyse intermédiaire car le critère principal avait été atteint.

Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir de l'évérolimus (n = 277) ou le placebo (n = 139). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 61 ans ; [intervalle 27-85 ans], hommes 78 %, caucasiens 88 %, nombre de traitements antérieurs par un VEGFR-TKI [1 -74 %, 2 -26 %]). La durée moyenne du traitement en aveugle était de 141 jours (intervalle19-451 jours) pour les patients recevant l'évérolimus et de 60 jours (intervalle 21-295 jours) pour ceux ayant reçu le placebo.

L'évérolimus était supérieur au placebo sur le critère principal de survie sans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67 % du risque de progression ou décès (Cf. Données 4 et figure RCP).

RECORD -1-Résultats en termes de survie sans progression

-> Analyse principale

- Tous patients (évaluation centrale indépendante en aveugle)
. n = 416
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evérolimus (n = 277) : 4,9 (4,0-5,5)
Placebo (n = 139) : 1,9 (1,8-1,9)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,33 (0,25-0,43)
. Valeur P (test log-rank stratifié) : < 0,0001

-> Analyses de confirmation/de sensibilité

- Tous patients (évaluation locale par l'investigateur)
. n = 416
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evérolimus (n = 277) : 5,5 (4,6-5,8)
Placebo (n = 139) : 1,9 (1,8-2,2)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,32 (0,25-0,41)
. Valeur P (test log-rank stratifié) : < 0,0001

-> Score pronostique MSKCC (revue centralisée indépendante en aveugle)

- Faible risque
. n = 120
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evérolimus (n = 277) : 5,8 (4,0-7,4)
Placebo (n = 139) : 1,9 (1,9-2,8)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,31 (0,19-0,50)
. Valeur P (test log-rank stratifié) : < 0,0001

- Risque intermédiaire
. n = 235
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evérolimus (n = 277) : 4,5 (3,8-5,5)
Placebo (n = 139) : 1,8 (1,8-1,9)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,32 (0,22-0,44)
. Valeur P (test log-rank stratifié) : < 0,0001

- Haut risque
. n = 61
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)
Evérolimus (n = 277) : 3,6 (1,9-4,6)
Placebo (n = 139) : 1,8 (1,8-3,6)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,44 (0,22-0,85)
. Valeur P (test log-rank stratifié) : 0,007

RECORD-1 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (Cf. RCP)

Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans le groupe évérolimus comparé à 9 % dans le groupe placebo.

Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2 %) traités par évérolimus et chez aucun patient recevant le placebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans progression concerne essentiellement la population présentant une stabilisation de la maladie (correspondant à 67 % du groupe de traitement par évérolimus).

Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n'a été observée sur la survie globale (Hazard ratio 0,87 intervalle de confiance [0,65-1,17] ; P = 0,177). Le traitement par évérolimus en ouvert après progression chez les patients qui avaient reçu préalablement au placebo (cross over) ne permettait pas la mise en évidence d'une différence pour le critère de survie globale entre les deux bras.


* Autres études

La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par ce médicament (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par ce médicament (10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade > ou = 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, de tumeurs neuroendocrines d'origine thoracique et de cancers du rein (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes à une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.


* Effet des aliments

Chez les volontaires, l'exposition systémique avec l'évérolimus 10 mg (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la Cmax est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %. Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.


* Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l'évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.


* Biotransformation

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.


* Élimination

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.

Il n'a pas été mené d'études d'excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.


* Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC0-t a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC 0-tau et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration de ce médicament comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.a.d ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précauitons d'emploi").

- Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.

- Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.

- Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, Cl/F est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l'âge de la lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, augmentations de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du coeur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l'animal, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d'évérolimus >0,1 mg/kg (environ 4 % de l'ASC0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une augmentation des pertes pré-implantatoires.

L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids foetal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n'ont pas mis en évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.