Thériaque

Interactions médicamenteuses

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites ci-dessous. - Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales. - Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimus Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme de l'évérolimus ou l'fflux de l'évérolimus des cellules intestinales. * Effets des autres substances actives sur l'évérolimus -> Inhibiteurs puissants DE CYP3A4/PgP - Kétoconazole . AUC augmentée 15,3 fois (intervalle 11,2-22,5) . Cmax augmentée 4,1 fois (intervalle 2,6-7,0) - Itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, néfazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir . Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue. - L'administration concomitante de ce médicament avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandée. -> Inhibiteurs modérés DE CYP3A4/PgP - Erythromycine . AUC augmentée 4,4 fois (intervalle 2,0-12,6) . Cmax augmentée 2,0 fois (intervalle 0,9-3,5) - Imatinib . ASC augmentée 3,7 fois . Cmax augmentée 2,2 fois - Vérapamil . AUC augmentée 3,5 fois (intervalle 2,2-6,3) . Cmax augmentée 2,3 fois (intervalle 1,3-3,8) - Ciclosporine orale . AUC augmentée 2,7-fois (intervalle 1,5-4,7) . Cmax augmentée 1,8 fois(intervalle 1,3-2,6) - Fluconazole, diltiazem, dronadérone, amprenavir, fosamprenavir . Non étudiée. Exposition accrue attendue. - Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, une réduction de dose à 5 mg par jour ou 2,5 mg par jour peut être envisagée. Toutefois, il n'y a pas de données cliniques suffisantes sur l'ajustement de dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements de dose recommandés ne peuvent être optimaux pour tous les individus, une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. - Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP . Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets). L'association doit être évitée. -> Inducteurs puissants DE CYP3A4/PgP - Rifampicine . AUC diminuée de 63% (intervalle 0-80%) . Cmax diminuée de 58% (intervalle 10-70%) - Dexaméthasone . Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue. - Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, efavirenz, nevirapine . Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue. - Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4. Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d'évérolimus de 10 mg par jour jusqu'à 20 mg par jour en utilisant une augmentation par pallier de 5 mg ou moins est appliquée le 4iéme jour et 8ième jour après l'initiation du traitement par l'inducteur. Cette dose d'évérolimus est établie pour ajuster l'AUC à l'intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois il n'existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose. Lorsque le traitement par l'inducteur puissant est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. - Millepertuis (Hypericum Perforatum) . Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue. Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par évérolimus. * Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC (0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47. Un effet cliniquement significatif sur l'efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées n'a pas pu être établi. L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la Cmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche, les taux correspondants d'oestradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ont pas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentation des effets indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l'association. L'augmentation des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance. * Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Vaccinations La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par ce médicament peut-elle être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons,anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a. * Radiothérapie Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant l'évérolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/06/2022