Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, code ATC : L01XX05.


* Mécanisme d'action

Tous les mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide ne sont pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine foetale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge, ce qui diminue alors la vaso-occlusion et l'hémolyse. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. L'élévation de HbF augmente également la survie des globules rouges et le taux d'hémoglobine totale et réduit ainsi l'anémie chez ces patients.

Il a été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation de monoxyde d'azote. Ceci suggère que le monoxyde d'azote stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte une diminution des neutrophiles, une augmentation de la teneur en eau des hématies, une augmentation de la déformabilité des drépanocytes et une altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.

En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.


* Effets pharmacodynamiques

Outre la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.


* Efficacité et sécurité cliniques

Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 66 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 33% sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax.

Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant plus de 8 ans.

Dans l'anémie chronique sévère, les données d'une cohorte sélectionnée de l'étude non contrôlée ESCORT HU ont été collectées dans un sous-ensemble de 27 patients pédiatriques traités par ce médicament pendant 12 mois qui avaient des taux d'hémoglobine initiaux inférieurs à 7 g/dL. Parmi ceux-ci, seulement 6 (22 %) patients avaient des taux inférieurs à 7 g/dL au mois 12. Bien qu'une majorité de patients (56 %) aient présenté un changement par rapport à la valeur initiale supérieur ou égal à 1 g/dL, en raison de la forte proportion de données manquantes, du potentiel de régression vers la moyenne et parce qu'un effet des transfusions ne pouvait pas être exclu, aucune conclusion robuste sur l'efficacité ne peut être tirée de cette étude non contrôlée.

* Absorption

Après administration orale à une dose de 20 mg/kg, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatiques de 30 mg/L environ respectivement après 0,75 h et 1,2 h chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose. L'exposition totale jusqu'à 24 h après l'administration est de 124 mg x h/L chez les enfants et les adolescents et de 135 mg x h/L chez les adultes. La biodisponibilité orale de l'hydroxycarbamide est quasi-totale d'après des analyses effectuées dans des indications autres que la drépanocytose.


* Distribution

L'hydroxycarbamide se distribue rapidement dans l'organisme humain, passe dans le liquide céphalo-rachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et les ascites et se concentre dans les leucocytes et les hématies. Le volume de distribution estimé de l'hydroxycarbamide se rapproche du volume du compartiment hydrique corporel total. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, après ajustement en fonction de la biodisponibilité, est de 0,57 L/kg chez les patients atteints de drépanocytose (soit approximativement 72 L chez l'enfant et 90 L chez l'adulte). L'importance de la liaison de l'hydroxycarbamide aux protéines est inconnue.


* Biotransformation

Les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas totalement identifiés. L'urée représente un métabolite de l'hydroxycarbamide.

L'hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 microM n'est pas métabolisé in vitro par le cytochrome P450s des microsomes hépatiques humains. Aux concentrations comprises entre 10 et 300 microM, l'hydroxycarbamide ne stimule pas l'activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P recombinante humaine (GPP), ce qui indique que l'hydroxycarbamide n'est pas un substrat de la GPP.

Aucune interaction n'est donc attendue en cas d'administration concomitante avec des substances qui sont des substrats des cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P.


* Elimination

Une étude d''administration répétée menée chez des adultes atteints de drépanocytose a permis de détecter environ 60% de la dose d'hydroxycarbamide dans les urines à l'état d'équilibre. Chez l'adulte, la clairance totale ajustée en fonction de la biodisponibilité était de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dont respectivement 5,64 et 4,25 L/h pour la clairance rénale et non-rénale. Chez l'enfant, la valeur correspondante de la clairance était de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) avec des valeurs égales à 2,91 et 4,34 L/h pour les voies rénale et non rénale.

Chez les adultes atteints de drépanocytose, l'excrétion urinaire moyenne cumulée de l'hydroxycarbamide représentait, après 8 heures, 62% de la dose administrée et était supérieure à celle de patients atteints de cancer (35 - 40%). Chez les patients atteints de drépanocytose, l'hydroxycarbamide avait une demi-vie d'élimination d'environ six à sept heures, ce qui est supérieure aux demi-vies rapportées dans d'autres indications.


* Patients âgés, sexe et race

Aucune information n'est disponible sur les différences pharmacocinétiques dues à l'âge (sauf pour les enfants), le sexe et la race.


* Patients pédiatriques

Chez les enfants et adultes atteints de drépanocytose, l'exposition systémique à l'hydroxycarbamide à l'état d'équilibre était similaire d'après les moyennes des aires sous la courbe temps-concentration. Les concentrations plasmatiques maximales et le volume de distribution apparent en fonction du poids corporel étaient comparables entre les groupes d'âge différent. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrétée dans les urines étaient augmentés chez les enfants par rapport aux adultes.

Chez les enfants, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale en fonction du poids corporel légèrement plus élevée que chez les adultes (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance rénale

Comme l'excrétion rénale est une voie d'élimination, il faut envisager une diminution de la dose de ce médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une étude ouverte portant sur une administration unique d'hydroxycarbamide chez des patients adultes atteints de drépanocytose (Yan JH et al, 2005) a évalué l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide. Des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine CrCl > 80 ml/min), une insuffisance rénale légère (CrCl 60 - 80 ml/min), modérée (CrCl 30 - < 60 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ont reçu une administration unique d'hydroxycarbamide, à une dose de 15 mg/kg de poids corporel en utilisant des gélules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients ayant une CrCl inférieure à 60 ml/min ou ceux présentant une néphropathie au stade terminal, l'exposition moyenne à l'hydroxycarbamide était supérieure de 64 % environ à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a montré que les patients présentant une CrCl < 60 ml/min avaient une surface sous la courbe supérieure d'environ 51% à celle des patients ayant une CrCl > oui = 60 ml/min. Ceci suggère qu'une réduction de 50% de la dose d'hydroxycarbamide peut se révéler appropriée chez les patients ayant une CrCl < 60 ml/min. Une hémodialyse a réduit de 33% l'exposition à l'hydroxycarbamide (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez ces patients.


* Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée justifiant des recommandations spécifiques d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Contre-indications"). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Dans les études de toxicité préclinique, les effets les plus fréquemment constatés étaient une dépression médullaire, une atrophie lymphoïde et des lésions dégénératives de l'épithélium du colon et de l'intestin grêle. Des effets cardiovasculaires et des anomalies hématologiques ont été observés chez certaines espèces. Chez le rat, il est également apparu une atrophie testiculaire accompagnée d'une diminution de la spermatogenèse alors qu'une azoospermie réversible a été notée chez le chien.

L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de tests.

Même si des études conventionnelles à long terme destinées à évaluer le potentiel carcinogène de l'hydroxycarbamide n'ont pas été réalisées, l'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour différentes espèces.

L'hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s'est révélé avoir un puissant effet tératogène et embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à des doses inférieures ou égales à la dose thérapeutique humaine. La tératogénicité se caractérisait par une ossification partielle des os crâniens, une absence d'orbites, une hydrocéphalie, des sternèbres bipartites, une absence de vertèbres lombaires. L'embryotoxicité se caractérisait par une diminution de la viabilité foetale, une réduction de la taille de la portée vivante et un retard de développement.

L'hydroxycarbamide administré à des rats mâles à une dose de 60 mg/kg de poids corporel par jour (environ le double de la dose maximale recommandée chez l'homme) a entraîné une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur capacité de fécondation.