Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, dérivé succinimide, code ATC : NO3AD01.


* Mécanisme d'action

L'effet antiépileptique de l'éthosuximide semble dû à la combinaison d'effets directs et indirects (activité des canaux Ca2+, Na+ et K+ dans les zones thalamique et corticale, influence sur le GABA et le glutamate) qui touchent différentes zones du cerveau.
Sur l'EEG, éthosuximide supprime les pointes-ondes paroxysmiques 3 Hz qui sont habituellement associées à la perte de conscience et caractéristiques des absences.
Ethosuximide agit par une action sélective sur les régions motrices du cortex cérébral en augmentant le seuil du SNC pour une réponse à un stimulus convulsivant. Il diminue la propension aux crises et réduit la fréquence des crises.


* Population pédiatrique

Dans une étude randomisée en double aveugle de 20 semaines chez 453 enfants de 2,5 à 13 ans nouvellement diagnostiqués pour des absences épileptiques de l'enfance, l'efficacité, la tolérance et l'effet neuropsychologique de l'éthosuximide, de l'acide valproïque et de lamotrigine en monothérapie ont été évalués dans l'absence épileptique de l'enfance. Ceux traités par éthosuximide ou acide valproïque présentent un taux de réduction de fréquence des crises plus important (53% et 58% respectivement) comparé à ceux traités par lamotrigine (29% ; l'odds ratio de l'éthosuximide versus lamotrigine est de 2,66 ; intervalle de confiance [IC] 95%, 1,65 à 4,28 ; l'odds ratio de l'acide valproïque versus lamotrigine est de 3,34 ; IC 95% de 2,06 à 5,42 ; p<0.001 pour les 2 comparaisons. Les analyses aussi bien sur les critères prédéfinis qu'en post hoc ont montré
que le déficit d'attention est moindre avec éthosuximide comparé à l'acide valproïque (à la semaine 16 et 20), le test de Conners sur la Performance Continue a montré que le pourcentage de patients avec un index de confiance > ou = 0.60 est supérieur pour l'acide valproïque comparé à l'éthosuximide (49% vs. 33% ; odds ratio 1,95 ; IC 95%,1,12 à 3,41 ; p=0,03) et à la lamotrigine (49% vs. 24% ; odds ratio 3,04 ; IC 95%, 1,69 à 5,49; p<0,001).

* Absorption

Ethosuximide est absorbé rapidement et complètement. La biodisponibilité est de 95% à 100%.


* Distribution

La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 à 4 heures après l'ingestion de 1 g d'éthosuximide (18 à 24 microg/ml). Chez l'enfant (7 à 8,5 ans ou de 12,9 à 24,4 kg de poids corporel), la concentration plasmatique maximale de 28,0 à 50,9 microg/ml est atteinte en 3 à 7 heures après une prise unique de 500 mg d'éthosuximide.

Pendant l'administration chronique de 20 mg par kg de poids corporel chez l'enfant, la concentration plasmatique atteinte est d'environ 50 µg/ml. Chez l'adulte, une concentration similaire est atteinte à un dosage de 15 mg par kg de poids corporel.

Le volume de distribution de l'éthosuximide est de 0,7 l/kg, indépendamment de l'âge. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10% ; la concentration dans le LCR et la salive est celle trouvée dans le sérum.

Ethosuximide passe la barrière placentaire et est aussi excrété dans le lait. Les concentrations foetales d'éthosuximide et les concentrations chez le nouveau-né sont similaires aux concentrations maternelles, le rapport concentration lait/sérum maternel est d'environ 0,9.

La concentration plasmatique thérapeutique est comprise entre 40 et 100 microg/ml ; dans des cas isolés des concentrations allant jusqu'à 150 µg/ml sont nécessaires pour atteindre un effet thérapeutique efficace. La concentration plasmatique dépassant 150 microg/ml peut s'avérer toxique.


* Biotransformation

Ethosuximide est largement métabolisé par oxydation hépatique principalement via le cytochrome P450 isoenzyme CYP3A et dans une moindre mesure via le CYP2E et CYP2C/B. Plusieurs métabolites (probablement pharmacologiquement inactifs) sont produits, ils sont excrétés par le rein partiellement, une partie sous forme de conjugués glucuronides. Les principaux métabolites formés sont deux diastéréomères de 2-(hydroxyéthyle)-2-méthylsuccinimide et de 2-éthyle-2-méthyle-3-hydroxysuccinimide.


* Élimination

La demi-vie d'éthosuximide est de 40 à 60 heures chez l'adulte et d'environ 30 heures chez l'enfant. L'élimination est rénale, avec environ 20% de la dose administrée sous forme inchangée et les métabolites sont éliminés sous forme de glucuronide ou libre.


* Linéarité/non-linéarité

Ethosuximide a une cinétique linéaire.

L'état d'équilibre est atteint en 8 à 10 jours après le début du traitement. Avec la même dose par voie orale, de grandes variations inter-individus de la concentration plasmatique ont été observées. L'augmentation de la concentration plasmatique en fonction de la dose est linéaire, à une dose par voie orale de 1 mg par kg de poids corporel, l'augmentation de la concentration plasmatique attendue est de 2 à 3 microg/ml (1 à 2 microg/ml chez l'enfant). Ainsi, les jeunes enfants nécessitent une dose supérieure aux enfants plus âgés.

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Il n'y a pas de données publiées concernant la mutagénicité et la cancérogénicité d'éthosuximide.

La mutagénicité d'éthosuximide a été étudié in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique) avec ou sans activation métabolique. Aucune de ces méthodes utilisées n'a donné d'information concernant un risque potentiel mutagène. Il n'y a pas de données d'études chez l'animal sur le potentiel tumorigène. Cependant, l'expérience clinique n'a pas montré de potentiel mutagène ou cancérogène.