Classe pharmacothérapeutique : ANTIARYTHMIQUES DE CLASSE III
Code ATC : C01BD07.

* Mécanisme d'action

Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK (Ach), IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (Classe Ib) et les courants calciques (Classe IV). C'est un antagoniste adrénergique non-compétitif (Classe II).


* Propriétés pharmacodynamiques

Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT ; sans effet marqué ou avec une augmentation faible de l'intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les périodes réfractaires effectives (PRE) de l'oreillette et du noeud auriculo-ventriculaire. Les PRE ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence.
La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d'oxygène myocardique.
La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l'activation de la voie oxyde nitrique) et des artères périphériques.
La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à l'adrénaline et les réponses bêta1 et bêta2 à l'isoprénaline.


* Efficacité et sécurité clinique

- Réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA
L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA a été démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de risque supplémentaires dans l'étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée, versus placebo en double aveugle.
Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète, antécédent d'accident vasculaire cérébral, diamètre de l'oreillette gauche > ou =50 millimètres ou FEVG <0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers mois. Les patients ayant reçu de l'amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n'ont pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion spontanée ou suivant n'importe quelle procédure.
Quatre mille six cent vingt-huit (4628) patients ont été randomisés et traités pour un maximum de 30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2301 patients) soit un placebo (2327 patients), en plus d'un traitement standard incluant les bêtabloquants (71%), IEC ou ARAII (69%), digitaliques (14%), inhibiteurs calciques (14%), statines (39%), anticoagulants oraux (60%), antiagrégants plaquettaires au long cours (6%) et/ou diurétiques (54%).
Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le délai avant une première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.
L'âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42% d'entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne (89%).

La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60%) (incluant les cardiopathies ischémiques : 30% ; l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 30% ; FEVG <45% : 12%).

Vingt-cinq pour cent (25%) étaient en FA à l'inclusion.

La dronédarone a réduit l'incidence de survenue d'une hospitalisation cardiovasculaire ou d'un décès toute cause de 24,2% (p<0,0001) comparée au placebo.

La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l'inclusion (IEC ou ARAII, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques) (voir la figure 1).


Figure 1 - Risque relatif de première hospitalisation cardiovasculaire ou de décès de toute cause (dronédarone 400 mg deux fois par jour versus placebo)
non reproduite ; voir RCP


Des résultats équivalents ont été obtenus sur l'incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une réduction du risque de 25,5% (p<0,0001).
Durant l'étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone (116/2301) et placebo (139/2327).

- Maintien du rythme sinusal
Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n=828) ou placebo (n=409) en plus d'un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou ARAII, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3 derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois. Chez des patients qui prenaient de l'amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration.
L'âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97%), de sexe masculin (69%). Les co-morbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56,8%) et les cardiopathies structurelles (41,5%) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8%).
Dans l'analyse poolée des données d'EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de FA/FLA (critère primaire d'évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 % (p=0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l'étude qui était de 12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours).
L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée a été randomisé, 249 ont reçu de la dronédarone et 255 de l'amiodarone. Les patients inclus étaient âgés de 28 à 90 ans. 49% des patients avaient plus de 65 ans. L'incidence du critère primaire d'évaluation d'efficacité défini comme la première récidive de FA ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude pour intolérance ou manque d'efficacité à 12 mois était de 75% dans le groupe dronédarone et de 59% dans le groupe amiodarone (hazard ratio=1,59, log-rank p <0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement 63,5% versus 42%. Les récidives de FA (incluant l'absence de cardioversion) étaient plus fréquentes
dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l'étude pour intolérance étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L'incidence du critère principal d'évaluation de la tolérance défini comme la survenue d'évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires,
neurologiques, cutanés, oculaires ou gastrointestinaux ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude après n'importe quel évènement indésirable a été réduite de 20% dans le groupe dronédarone par rapport au groupe amiodarone (p=0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d'un nombre significativement inférieur d'évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins d'évènements cutanés ou oculaires et moins d'arrêts prématurés du traitement à l'étude, par rapport au groupe amiodarone.
Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d'évènements indésirables gastrointestinaux, majoritairement des diarrhées (12,9% versus 5,1%).

- Patients avec symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent
L'étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour découverte ou aggravation d'une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au moins un épisode d'essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV NYHA) ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l'inclusion. Les patients inclus étaient âgés de 27 à 96 ans. 68% des patients avaient plus de 65 ans.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison de l'observation d'un déséquilibre du nombre de décès dans le groupe dronédarone [n=25 versus 12 (placebo), p=0,027] (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Patients en fibrillation auriculaire permanente
L'étude PALLAS est une étude randomisée, contrôlée versus placebo qui avait pour objectif d'évaluer le bénéfice clinique de la dronédarone à la dose de 400 mg, deux fois par jour, en plus d'un traitement conventionnel, chez des patients en FA permanente et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire additionnels (patients avec une insuffisance cardiaque congestive environ 69%, une coronaropathie environ 41%, un antécédent d'AVC ou d'AIT environ 27%, une FEVG < ou =40% environ 20,7% et patients
âgés > ou =75 ans hypertendus et diabétiques environ 18%).
L'étude a été prématurément interrompue après randomisation de 3149 patients (placebo=1577 ; dronédarone=1572) en raison d'une augmentation significative de la survenue d'insuffisance cardiaque [placebo = 33 ; dronédarone = 80 ; HR = 2,49 (1,66 - 3,74)] ; d'AVC [placebo = 8 ; dronédarone = 17 ; HR = 2,14 (0,92 - 4,96)] ; et de décès d'origine cardiovasculaire [placebo = 6 ; dronédarone = 15 ; HR = 2,53 (0,98 - 6,53)] (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

* Absorption

Après administration orale, en présence de nourriture, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70%). Cependant, en raison d'un premier passage métabolique présystémique, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec l'alimentation) est de 15%. Une prise de nourriture concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois en moyenne.
Après admistration orale en présence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la dronédarone et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après administration répétée de 400 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 à 8 jours de traitement et le facteur d'accumulation de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibre de la dronédarone se situe entre 84 et 147 ng/ml et l'exposition au métabolite principal N-débutylé est semblable à celle du produit parent.
Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé s'écartent modérément de la dose proportionalité : une augmentation de 2 fois la dose correspond approximativement à une augmentation de 2,5 et 3,0 fois pour la Cmax et l'AUC, respectivement.


* Distribution

La liaison in vitro aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé est respectivement de 99,7% et 98,5% et n'est pas saturable. Les deux produits se lient principalement à l'albumine. Après administration intraveineuse le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est compris entre 1200 et 1400 l.


* Biotransformation

La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (Cf. rubrique "Interactions"). La voie métabolique principale inclut une N-débutylation formant le principal métabolite actif circulant suivi d'une oxydation et d'une désamination oxydative, formant le métabolite inactif, l'acide propanoïque, suivie d'une oxydation et enfin d'une oxydation directe. Les Monoamines Oxydases participent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone (Cf. rubrique "Interactions").
Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais 3 à 10 fois moins puissante que celle de la dronédarone. Ce métabolite contribue à l'activité pharmacologique de la dronédarone chez l'homme.


* Elimination

Après administration orale, environ 6% de la dose marquée est excrétée dans l'urine principalement sous forme de métabolites (aucun produit inchangé n'est excrété dans l'urine) et 84% sont excrétés dans les fécès principalement sous forme de métabolites. Après administration intra-veineuse, la clairance plasmatique de la dronédarone est comprise entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination finale de la dronédarone est d'environ 25-30 heures et celle de son métabolite N-débutylé d'environ 20-25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma au cours des 2 semaines suivant l'arrêt du traitement à 400 mg deux fois par jour.


* Populations spécifiques

La pharmacocinétique de la dronédarone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est cohérente avec celle des sujets sains. Le sexe, l'âge et le poids sont des facteurs qui influencent la pharmacocinétique de la dronédarone. Chacun de ces facteurs a une influence limitée sur la dronédarone.

- Sexe
Chez la femme, l'exposition à la dronédarone et à son métabolite N-débutylé est en moyenne 1,3 à 1,9 fois plus élevée que chez l'homme.

- Sujets âgés
Sur l'ensemble des sujets inclus dans les études cliniques de la dronédarone, 73% avaient 65 ans et plus, et 34% avaient 75 ans et plus. Chez des patients âgés de 65 ans et plus, l'exposition à la dronédarone était plus élevée de 23% par rapport à celle des patients de moins de 65 ans.

- Insuffisance hépatique
Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition à la dronédarone libre est multipliée par deux. L'exposition moyenne au métabolite actif N-débutylé est diminuée de 47% (Cf. rubrique "Posologie").
L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué par une étude spécifique. On ne s'attend pas à ce qu'une insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la dronédarone du fait qu'il n'y a pas d'excrétion urinaire de produit inchangé et que seulement
environ 6% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites (Cf. rubrique "Posologie").

Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montré l'absence d'effet génotoxique de la dronédarone.
Dans des études de cancérogénèse par voie orale pendant 2 ans, la plus forte dose de dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris.
On a observé une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des sarcomes histiocytaires chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions mésentériques chez le rat, toutes à la dose la plus forte uniquement (correspondant à une exposition 5 à 10 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine). Les hémangiomes ne sont pas des lésions précancéreuses et n'évoluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l'animal ou chez l'homme.
Aucune de ces observations n'est considérée pertinente pour l'homme.

Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans des ganglions mésentériques principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l'homme.

A des doses élevées chez le rat, la dronédarone a induit des effets marqués sur le développement embryofoetal comme une augmentation des pertes post-implantatoires, une réduction des poids foetaux et placentaires ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.