Thériaque

Interactions médicamenteuses

La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). En conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent potentiellement agir sur la dronédarone. La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). La dronédarone peut donc potentiellement interagir sur les médicaments substrats des glycoprotéines P, du CYP3A4 ou du CYP2D6. La dronédarone et/ou ses métabolites peuvent également inhiber in vitro les familles de protéines de transport d'anions organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) et de transporteurs de cations organiques (OCT). La dronédarone n'est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 and CYP2B6. Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi être observée avec les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les digitaliques. + Médicaments induisant des torsades de pointes Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l'érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués en raison du risque arythmogène potentiel (Cf. rubrique "Contre-indications"). Chez les patients déjà traités par bêta-bloquants au moment de l'initiation du traitement par dronédarone, un ECG devra être effectué et la dose de bêta-bloquant devra être ajustée si nécessaire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un contrôle de l'ECG et une surveillance clinique et biologique sont recommandés. La dose de digoxine devrait être diminuée de moitié (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Effets d'autres médicaments sur dronédarone + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 L'administration de doses répétées de 200 mg par jour de kétoconazole a entrainé une exposition à la dronédarone augmentée de 17 fois. En conséquence, l'utilisation concomitante du kétoconazole, ainsi que d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone, est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). - Inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4 + Erythromycine L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par conséquent, est contre-indiqué (Cf. rubrique "Contre-indications"). Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont entrainé une augmentation de 3,8 fois l'exposition à la dronédarone. + Inhibiteurs calciques Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4. De plus, en raison de leurs propriétés bradycardisantes, le vérapamil et le diltiazem peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entrainé une augmentation de l'exposition à la dronédarone respectivement de 1,7 ; 1,4 et 1,2 fois. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a également augmenté l'exposition aux inhibiteurs calciques (1,4 fois pour le vérapamil et 1,5 fois pour la nisoldipine). Dans les études cliniques, 13% des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en association avec la dronédarone. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'hypotension, de bradycardie et d'insuffisance cardiaque. En général, en raison du risque d'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets dépresseurs sur le noeud sinusal et le noeud auriculo-ventriculaire tels que le vérapamil et le diltiazem, doivent être utilisés avec prudence en cas d'association avec la dronédarone. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques au moment de l'introduction de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de l'inhibiteur calcique doit être adaptée, si besoin (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Autres inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4 D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone. + Inducteurs du CYP3A4 La rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue l'exposition à la dronédarone de 80% sans modifications majeures sur son métabolite actif. En conséquence, la co-administration de la rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis, est déconseillée car ils diminuent l'exposition à la dronédarone. + Inhibiteurs de la MAO Dans une étude in vitro la MAO a été impliquée dans le métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Effets de dronédarone sur d'autres médicaments - Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4 + Dabigatran Lors de l'administration de 150 mg de dabigatran etexilate en une prise par jour, en association à 400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l'AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran sont augmentées de 100% et 70%, respectivement. Aucune donnée clinique relative à l'association de ces 2 médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n'est disponible. Cette association est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Statines La dronédarone peut augmenter l'exposition aux statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté respectivement par 4 et 2 fois l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On peut s'attendre à ce que la dronédarone augmente également l'exposition à la lovastatine et l'atorvastatine dans la même proportion que la simvastatine. Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et l'atorvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,7 fois l'exposition de l'atorvastatine). Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et les statines transportées par l'OATP, telles que la rosuvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,4 fois l'exposition de la rosuvastatine). Dans les essais cliniques, il n'y a pas de signal suggérant un problème de tolérance lors de la coadministration de la dronédarone avec des statines métabolisées par le CYP3A4.Cependant des cas spontanés de rhabdomyolyse ont été rapportés en association avec une statine (en particulier simvastatine) et de ce fait l'administration concomittante avec les statines doit être réalisée avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée en fonction du résumé des caractéristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour détecter l'apparition éventuelle de signes cliniques de toxicité musculaire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Inhibiteurs calciques L'interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Immunosuppresseurs La dronédarone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs (tacrolimus, sirolimus, évérolimus et ciclosporine). La surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement approprié de leur posologie est recommandée en cas de coadministration avec la dronédarone. + Contraceptifs oraux Aucune diminution de l'éthinylestradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez les sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral. - Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYYP2D6 + Bêtabloquants Le sotalol doit être arrêté avant l'initiation de dronédarone (Cf. rubriques "Posologie" et "Contre-indications"). La dronédarone peut augmenter l'exposition aux bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les bêtabloquants peuvent interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. La dronédarone à la posologie de 800 mg par jour a augmenté l'exposition du métoprolol de 1,6 fois et celle du propranolol de 1,3 fois (soit un niveau bien inférieur que la différence de 6 fois observée entre les patients métaboliseurs lents et rapides du CYP2D6). Dans les études cliniques, il a été observé une fréquence des bradycardies plus élevée lors de la co-administration de la dronédarone avec des bêtabloquants. En raison de l'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution lors de la co-administration avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être instaurés à faible dose et une augmentation posologique doit être réalisée seulement après une évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous bêtabloquants au moment de l'initation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de bêtabloquant doit être ajustée si nécessaire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Antidépresseurs La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l'homme, une interaction limitée sur les antidépresseurs métabolisés par le CYP2D6 est attendue. - Interaction avec les substrats de la P-gp + Digoxine La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition à la digoxine de 2,5 fois par inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est possible. Dans les études cliniques, une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicité des digitaliques ont été observés lors de la co-administration de la dronédarone avec les digitaliques. La dose de digoxine doit être diminuée d'environ 50%, la digoxinémie doit être étroitement surveillée, un suivi clinique et électrocardiographique est recommandé. - Interaction avec les substrats du CYP 3A4 et de la P-gp + Rivaroxaban La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au rivaroxaban (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp) et, par conséquent, une utilisation simultanée peut augmenter le risque de saignements. La co-administration de rivaroxaban et de dronédarone n'est pas recommandée. + Apixaban La dronédarone peut augmenter l'exposition à l'apixaban (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp). Cependant, en cas de co-administration avec des agents qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que la dronédarone, un ajustement posologique de l'apixaban n'est pas nécessaire. + Edoxaban Dans les études in vivo, l'exposition à l'édoxaban (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp) a augmenté lorsqu'il a été co-administrée avec de la dronédarone. La dose d'édoxaban doit être réduite conformément aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit de l'édoxaban. - Interaction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP2C9) + Warfarine et autres antivitamines K La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l'INR d'un facteur 1,07. Cependant, des élévations cliniquement significatives de l'INR (> ou =5) ont été généralement rapportées au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone chez des patients recevant un traitement anticoagulant. En conséquence, l'INR doit être étroitement surveillé après l'initiation de la dronédarone chez les patients recevant un traitement par antivitamines K conformément à leur RCP (Résumé des Caractéristiques Produit). + Losartan et autres inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et le losartan et une interaction entre la dronédarone et les autres ARAII n'est pas attendue. + Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2) La dronédarone 400 mg deux fois par jour n'augmente pas la concentration à l'équilibre de la théophylline. + Interaction avec la metformine (substrat de l'OCT1 et de l'OCT2) Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et la metformine, substrat de l'OCT1 et de l'OCT2. + Interaction avec l'oméprazole (substrat du CYP2C19) La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'oméprazole, substrat du CYP2C19. + Interaction avec le clopidogrel La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif. - Autre information Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament augmentant le pH gastrique sans aucun effet sur le cytochrome P450, n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la dronédarone. + Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4) Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté de 3 fois l'exposition à la dronédarone. En conséquence, les patients traités par la dronédarone devront être informés d'éviter de prendre des boissons à base de jus de pamplemousse (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/11/2022