Classe pharmacothérapeutique : associations pour l'éradication de Helicobacter pylori, Code ATC : A02BD08.

Ce médicament est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori en association avec l'oméprazole (quadrithérapie).


* Mécanisme d'action

- Bismuth
L'effet exact du bismuth dans le traitement des infections à H. pylori reste inconnu. Il semble lié à une toxicité directe sur la fonction membranaire, à une inhibition de la synthèse des protéines et de la paroi cellulaire, à une inhibition de l'activité de l'enzyme uréase, à une prévention du mécanisme de cytoadhérence, à une synthèse d'ATP et à une action compétitive non spécifique avec le transport du fer.

- Métronidazole
Le mécanisme d'action antimicrobien du métronidazole dépend de la réduction de son groupement nitro par la nitroréductase et d'autres réductases, en radicaux nitro anioniques. Ces radicaux altèrent l'ADN bactérien et entraînent l'apoptose.

- Tétracycline
La tétracycline se lie spécifiquement au ribosome 30S et bloque l'accès de l'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.


* Relation entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD)

- Bismuth
La relation PK/PD du sous-citrate de bismuth n'a pas été établie.

- Métronidazole
Son efficacité est principalement liée au rapport Cmax (concentration sérique maximale)/CMI (concentration minimale inhibitrice) du pathogène et au rapport ASC (aire sous la courbe)/CMI du pathogène, respectivement.

-Tétracycline
Son efficacité est principalement liée au rapport ASC (aire sous la courbe)/CMI du pathogène.


* Mécanisme(s) de résistance

- Bismuth
Il a été montré que la résistance au bismuth des bactéries à Gram négatif est liée à la capture et l'utilisation du fer. La résistance à l'action inhibitrice du bismuth est inversement proportionnelle à la concentration en fer et dépend fortement des mécanismes de transport du fer.

- Métronidazole
Pour Helicobacter pylori, la résistance est due aux mutations du gène qui code pour la NADPH-nitroréductase. Ces mutations empêchent la réduction du groupement nitro du métronidazole par la nitroréductase.

- Tétracycline
Les trois principaux mécanismes de résistance décrits sont les suivants :
. diminution de l'accumulation de la tétracycline générée soit par une diminution de la pénétration des antibiotiques, soit par l'hyperexpression d'un système d'efflux actif,
. diminution de l'accès de la tétracycline au ribosome en raison de la présence de protéines protégeant le ribosome,
. inactivation enzymatique des tétracyclines.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et d'autres imidazolés et entre la tétracycline et les autres cyclines.


* Concentrations critiques

- Bismuth
Aucune concentration critique du bismuth spécifique à H. pylori n'est actuellement recommandée par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

- Métronidazole
La détermination de la sensibilité du métronidazole est effectuée avec une méthode de dilution standard. Les concentrations minimales inhibitrices des micro-organismes sensibles et résistants au métronidazole sont les suivantes :
Concentrations critiques EUCAST (*) :
. Espèce : Helicobacter pylori
. Sensible : < ou = 4,0 mg/L
. Résistante : > 4,0 mg/L
(*) d'après les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans le sérum

- Tétracycline
Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellement recommandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/L a été utilisée.


* Prévalence de la résistance acquise

La prévalence de la résistance acquise de Helicobacter pylori peut varier géographiquement et dans le temps. Il est souhaitable de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si l'efficacité de ce médicament est mise en doute du fait du niveau de prévalence de la résistance locale, il est nécessaire d'obtenir un avis spécialisé. En cas d'infection sévère ou d'échec du traitement, un prélèvement microbiologique avec isolement du micro-organisme et évaluation de sa sensibilité aux composants actifs de ce médicament doit être effectué.

Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5 %, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50 %. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pylori après traitement avec ce médicament chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.


* Efficacité et sécurité clinique

Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé ce médiament en association avec l'oméprazole pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'oméprazole, d'amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l'observance du traitement était supérieure à 95 % dans les deux groupes.

Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était < ou = 8 microgrammes/mL pour le métronidazole et < 1 microgrammes/mL pour la clarithromycine. Les résultats montrent que ce médicament est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.

L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de ce médicament a également été évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de ce médicament était comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d'ulcère.


Donnés : Taux d'éradication obtenus au cours des études contrôlées menées avec ce médicament gélules (ITT & PP)

- ITT/ITTm
. Etude pivotale UE
.. Traitements : Association (bismuth + tétracycline + métronidazole) + Oméprazole
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 218
.. n éradiqués (%) : 174 (79,8 % (a) 92,6 % (b))
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : 18/20 (90,0 %)
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : 155/196 (79,1 %)
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 40/48 (83,3 %)
... Sensibilité au métronidazole : 101/123 (82,1 %)
... Résistance à la clarithromycine : 33/38 (86,8 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 108/133 (81,2 %)

- ITT/ITTm
. Etude pivotale UE
.. Traitements : OAC
.. Durée du traitement : 7 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 222
.. n éradiqués (%) : 123 (55,4 % (a) 67,6 % (b))
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : 18/29 (62,1 %)
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : 103/189 (54,5 %)
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 31/54 (57,4 %)
... Sensibilité au métronidazole : 70/120 (58,3 %)
... Résistance à la clarithromycine : 2/29 (6,9 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 99/145 (68,3 %)

- ITT/ITTm
. Etude supportive
.. Traitements : Association (bismuth + tétracycline + métronidazole) + Oméprazole
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 138
.. n éradiqués (%) : 121 (87,7 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : ND
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : ND
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 41/51 (80,4 %)
... Sensibilité au métronidazole : 68/74 (91,9 %)
... Résistance à la clarithromycine : ND
... Sensibilité à la clarithromycine : ND

- ITT/ITTm
. Etude supportive
.. Traitements : OAC
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 137
.. n éradiqués (%) : 114 (83,2 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : ND
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : ND
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : ND
... Sensibilité au métronidazole : ND
... Résistance à la clarithromycine : 3/14 (21,4 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 93/101 (92,1 %)

- PP
. Etude pivotale UE
.. Traitements : Association (bismuth + tétracycline + métronidazole) + Oméprazole
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 178
.. n éradiqués (%) : 166 (93,3 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : 18/19 (94,7 %)
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : 147/158 (93,0 %)
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 38/42 (90,5 %)
... Sensibilité au métronidazole : 98/103 (95,1 %)
... Résistance à la clarithromycine : 30/33 (90,9 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 106/112 (94,6 %)

- PP
. Etude pivotale UE
.. Traitements : OAC
.. Durée du traitement : 7 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 161
.. n éradiqués (%) : 112 (69,6 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : 15/18 (83,3 %)
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : 95/141 (67,4 %)
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 28/41 (68,3 %)
... Sensibilité au métronidazole : 64/90 (71,7 %)
... Résistance à la clarithromycine : 2/25 (8,0 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 90/106 (84,9 %)

- PP
. Etude supportive
.. Traitements : Association (bismuth + tétracycline + métronidazole) + Oméprazole
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 120
.. n éradiqués (%) : 111 (92,5 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : ND
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : ND
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : 38/44 (86,4 %)
... Sensibilité au métronidazole : 61/64 (95,3 %)
... Résistance à la clarithromycine : ND
... Sensibilité à la clarithromycine : ND

- PP
. Etude pivotale UE
. Etude supportive
.. Traitements : OAC
.. Durée du traitement : 10 jours
.. Nombre de sujets évaluables en ITT/ITTm/PP : 124
.. n éradiqués (%) : 108 (87,1 %)
.. Taux d'éradication chez les patients avec ulcère gastro-duodénal : ND
.. Taux d'éradication dans les dyspepsies non ulcéreuses : ND
.. Taux d'éradication chez les patient
... Résistance au métronidazole : ND
... Sensibilité au métronidazole : ND
... Résistance à la clarithromycine : 3/13 (23,1 %)
... Sensibilité à la clarithromycine : 88/93 (94,6 %)

ITT = En intention de traiter. ITTm = En intention de traiter modifiée. ND = Non déterminé. PP = Per Protocole
(a) Valeurs manquantes imputées à une non-éradication.
(b) Analyse des cas observés.
Les données de sécurité d'emploi issues de ces études cliniques sont présentées dans la rubrique "Effets indésirables" sous forme de données cumulées.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de conduire des études avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, compte tenu des problèmes de sécurité d'emploi probables dans cette population (Cf. rubrique "Posologie" pour plus d'informations sur l'utilisation de ce médicament dans la population pédiatrique).

* Sous-citrate de bismuth potassique (bismuth)

Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de ce médicament associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre plasmatique et sanguin était généralement atteint au Jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au Jour 10 étaient inférieures à 50 microgrammes/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 microgrammes/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 microgrammes/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.

Il n'existait pas de différence significative entre les concentrations plasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectués jusqu'au Jour 10 de traitement et à l'état équilibre atteint au Jour 10, ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale apparente (T 1/2) du bismuth a été estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d'une liaison possible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T1/2 sanguine du bismuth était plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).


* Métronidazole

Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnant une concentration plasmatique maximale d'environ 12 microgrammes/ml.

Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2 hydroxyméthyl également présent. Moins de 20 % du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80 % de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15 % de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(bêta-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20 % de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 mL/min/1,73 m puissance3.

Une diminution de la fonction rénale n'altère pas les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de métronidazole. Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole est diminuée.


* Chlorhydrate de tétracycline

La tétracycline est absorbée (60 % - 90 %) dans l'estomac et dans la partie supérieure de l'intestin grêle. La présence d'aliments, de lait ou de cations peut diminuer de manière significative l'ampleur de l'absorption. Dans le plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrés différents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile et est éliminée par les urines et les selles en concentrations élevées sous une forme biologiquement active.

La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Elle est éliminée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passe facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.


* Association tétracycline + métronidazole + bismuth en gélules

La traduction clinique de l'activité antimicrobienne contre Helicobacter pylori des concentrations sanguines des composants actifs de ce médicament, par rapport aux concentrations locales, n'a pas été établie.

Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), de la tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg, équivalent à 120 mg d'oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous la forme de ce médicament, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélules administrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active, qu'elles aient été administrées sous forme de gélules distinctes ou sous la forme de ce médicament, étaient similaires.

Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de ce médicament à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de ce médicament, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6 %, 34 % et 60 % respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de ce médicament en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer ce médicament après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'oméprazole deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Oméprazole gélules

L'effet de l'oméprazole sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant ce médicament (quatre fois par jour), avec ou sans oméprazole (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours.

En présence d'oméprazole, l'absorption du bismuth présent dans ce médicament était significativement augmentée, par rapport à une administration sans oméprazole.

En l'absence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84 %) et de 48,5 (CV 28 %), tandis qu'en présence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69 %) et de 140,9 (CV 42 %).

Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 nanog/mL. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 nanog/ml (73 nanog/ml) suite à des doses répétées de ce médicament associées à de l'oméprazole. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude. Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 nanog/mL soit associée à une neurotoxicité.

L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition de ce médicament n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (Cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables").

Aucune étude non clinique évaluant l'effet de l'association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'a été réalisée.

Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
La fertilité était réduite chez les rats mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Les résultats des études chez l'animal montrent que la tétracycline passe la barrière placentaire, qu'elle se retrouve dans les tissus foetaux et qu'elle peut avoir des effets toxiques sur le développement foetal (souvent reliés à un retard de développement squelettique). Des arguments en faveur d'une embryotoxicité ont également été notés chez les animaux traités en début de gestation. Chez le rat, la tétracycline est excrétée dans le lait maternel.

Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le métronidazole s'est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n'est pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.