Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragique, fibrinogène humain, Code ATC : B02BB01

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation), en présence de thrombine, de facteur XIII activé et d'ions calcium, forme un caillot hémostatique de fibrine tridimensionnel, stable et élastique.

L'administration d'un concentré de fibrinogène humain génère une augmentation de la concentration en fibrinogène plasmatique circulant et peut temporairement corriger le défaut de coagulation des patients déficients en fibrinogène.

L'étude pivot de phase II a évalué la pharmacocinétique en dose unique (Cf. rubrique ‘'Propriétés Pharmacocinétiques'') et a également fourni des données d'efficacité par l'intermédiaire du critère de fermeté maximale du caillot (FMC) et des données de sécurité.

Pour chaque sujet, le FMC a été déterminé avant (valeur de référence) et une heure après l'administration d'une dose unique de 70 mg/kg de poids corporel de ce médicament. Ce médicament s'est révélé efficace dans l'augmentation de la stabilité du caillot mesurée par thromboélastométrie chez des patients ayant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie). L'efficacité hémostatique dans les épisodes de saignements aigus et sa corrélation avec le FMC, sont en cours de vérification dans une étude post-marketing.

Le fibrinogène humain plasmatique est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène endogène. Dans le plasma, la demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours. Concernant la dégradation, ce médicament se comporte comme le fibrinogène endogène.

Le produit est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondante à la posologie administrée.

Une étude pharmacocinétique a évalué la pharmacocinétique à dose unique avant et après l'administration de concentré humain de fibrinogène chez les sujets avec afibrinogénémie. Cette étude prospective, en ouvert, non contrôlée et multicentrique a inclus 5 femmes et 10 hommes âgés de 8 à 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose médiane était de 77,0 mg/kg de poids corporel (intervalle compris entre 76,6 – 77,4 mg/kg).

Du sang a été prélevé chez 15 sujets (14 mesurables) pour déterminer l'activité de fibrinogène de base et jusqu'à 14 jours après la fin de la perfusion. En outre, la récupération incrémentale in vivo (RIV), définie comme l'augmentation maximale des concentrations plasmatiques en fibrinogène mesurée par mg/kg de poids corporel a été déterminée par paliers jusqu'à 4 heures après la perfusion. La récupération in vivo incrémentale médiane était de 1,7 (intervalle compris entre 1,30-2,73) mg/dl par mg/kg de poids corporel. Les données suivantes fournissent les résultats pharmacocinétiques.

Données : Résultats pharmacocinétiques pour l'activité du fibrinogène (n=14)

- t1/2 [h]
. Moyenne +/- SD : 78,7 +/- 18,13
. Médiane (intervalle) : 77,1 (55,73-117,26)

- Cmax [g/l]
. Moyenne +/- SD : 1,4 +/- 0,27
. Médiane (intervalle) : 1,3 (1,00-2,10)

- ASC par dose de 70 mg/kg [h.mg/ml]
. Moyenne +/- SD : 124,3 +/- 24,16
. Médiane (intervalle) : 126,8 (81,73-156,40)

- Partie extrapolée d'ASC [%]
Moyenne +/- SD : 8,4 +/- 1,72
Médiane (intervalle) : 7,8 (6,13-12,14)

- Cl [ml/h/kg]
. Moyenne +/- SD : 0,59 +/- 0,13
. Médiane (intervalle) : 0,59 +/- 0,13

- TMR [h]
. Moyenne +/- SD : 92,8 +/- 20,11
. Médiane (intervalle) : 85,9 (66,14-126,44)

- Vss [ml/kg]
. Moyenne +/- SD : 52,7 +/- 7,48
. Médiane (intervalle) : 52,7 (36,22-67,67)

- RIV [mg/dl par mg/kg de poids corporel]
. Moyenne +/- SD : 1,8 +/- 0,35
. Médiane (intervalle) : 1,7 (1,30-2,73)

t1/2 = demi vie terminale d'élimination
h = heure
Cmax = concentration maximale dans un délai de 4 heures
ASC = aire sous la courbe
Cl = clairance
TMR = temps moyen résiduel
Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre
SD = Ecart type
RIV = récupération in vivo

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en dose unique et de sécurité pharmacologique n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Des études précliniques par administrations répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas être convenablement réalisées dans les modèles animaux conventionnels du fait du développement d'anticorps lors de l'administration des protéines humaines hétérologues.