Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha).
Code ATC : L04AB04


=> Mécanisme d'action

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.

L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM).



=> Effets pharmacodynamiques

Après traitement par adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C [CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs initialement observées. L'administration de ce médicament est également associée à une diminution des taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par ce médicament présentent généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.

Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d'hidrosadénite suppurée après traitement par ce médicament. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une réduction du nombre des cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le colon y compris une réduction significative de l'expression du TNF alfa a été observée. Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez les patients traités par l'adalimumab.


=> Efficacité et sécurité cliniques

-> Arthrite juvénile idiopathique (AJI)


* Arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire

La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJI I et II) chez des enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).


* AJI I

La tolérance et l'efficacité de ce médicament ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle à groupes parallèles menée chez 171 enfants et adolescents (de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate "sans MTX" étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous doses stables d'AINS et/ou de prednisone (< ou = 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Les données ci-dessous présentent la distribution des patients par âges et doses minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.

Distribution des patients par âges et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert

- 4 à 7 ans
. Nombre de patients au début de l'étude n (%) : 31 (18,1)
. Dose minimale, médiane et maximale : 10, 20 et 25 mg

- 8 à 12 ans
. Nombre de patients au début de l'étude n (%) : 71 (41,5)
. Dose minimale, médiane et maximale : 20, 25 et 40 mg

- 13 à 17 ans
. Nombre de patients au début de l'étude n (%) : 69 (40,4)
. Dose minimale, médiane et maximale : 25, 40 et 40 mg

Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu ce médicament à raison de 24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30 % du score d'au moins 3 des 6 critères ACR pédiatriques, la présence d'au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.

Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l'étude de l'AJI

* Phase de pré-inclusion en ouvert de 16 semaines

-> MTX

- Réponse ACR 30 Péd. (n/N) : 94,1 % (80/85)

-> Sans MTX

- Réponse ACR 30 Péd. (n/N) : 74,4 % (64/86)


* Phase en double aveugle de 32 semaines

-> MTX

- Poussées de la maladie à la fin des 32 semaines (a) (n/N)
. Adalimumab (n = 38) : 36,8% (14/38)
. Placebo (n = 37) : 64,9% (24/37) (b)

- Délai médian jusqu'à une poussée de la maladie
. Adalimumab (n = 38) : > 32 semaines
. Placebo (n = 37) : 20 semaines

-> Sans MTX

- Poussées de la maladie à la fin des 32 semaines (a) (n/N)
. Adalimumab (n = 30) : 43,3% (13/30)
. Placebo (n = 28) : 71,4% (20/28) (c)

- Délai médian jusqu'à une poussée de la maladie
. Adalimumab (n = 30) : > 32 semaines
. Placebo (n = 28) : 14 semaines

(a) Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo.
(b) P = 0,015
(c) P = 0,031

Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique 30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu ce médicament pendant toute l'étude. Dix neuf patients dont 11 du groupe d'âge 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.

Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec adalimumab en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, ce médicament est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* AJI II

La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu adalimumab à la dose de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l'étude, la plupart des patients avaient un traitement concomittant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des AINS.

A la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR30 Pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %, respectivement, en utilisant les données observées.La proportion de patients avec ACR50/70/90 Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3 %/ 61,3 %/38,7 % et 83,3 %/73,3 %/36,7 %, respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n=27 sur les 30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui ont reçu adalimumab durant toute cette période. Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.


* Arthrite liée à l'enthésite

La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une arthrite liée à l'enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux semaines pendant 12 semaines, soit une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une phase en ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage du nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite (gonflement non lié à une malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l'inclusion et la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6 % (variation médiane : -88,9 %) a été observée chez les patients traités par adalimumab par rapport à -11,6 % (variation médiane : -50,0 %) chez les patients recevant le placebo. L'amélioration relative au nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu'à la semaine 156 pour les 26 patients sur les 31 (84 %) du groupe adalimumab qui sont restés dans l'étude. Une amélioration clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les critères secondaires tels que le nombre de sites d'enthésite, le nombre d'articulations douloureuses, le nombre d'articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.


* Adultes avec une polyarthrite rhumatoïde

Adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité et le profil de sécurité d'adalimumab ont été évalués dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant 120 mois.

L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg de ce médicament ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant 26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.

L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. L'étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg de ce médicament a toutes les semaines pendant 52 semaines et le troisième a été traité par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en alternance avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.

L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu de médicament anti rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients après randomisation ont reçu soit 40 mg de ce médicament soit un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association de ce médicament à la dose de 40 mg toutes les deux semaines/méthotrexate, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle ce médicament a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à 10 ans.

Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de jugement principal les modifications de la qualité de vie.

-> Réponse ACR

Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Les données ci-dessous résument les résultats obtenus à la posologie de 40 mg toutes les deux semaines.

Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)

-> Etude I (à 24 semaines, p < 0,01 adalimumab versus placebo)

- ACR 20 6 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : 13,3%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : 65,1%

- ACR 20 12 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : NA

- ACR 50 6 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : 6,7%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : 52,4%

- ACR 50 12 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : NA

- ACR 70 6 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : 3,3%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : 23,8%

- ACR 70 12 mois :
. Placebo / Méthotrexate (n = 60) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 63) / Méthotrexate : NA


-> Etude II (à 26 semaines, p < 0,01 adalimumab versus placebo)

- ACR 20 6 mois
. Placebo (n = 110) : 19,1%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : 46,0%

- ACR 20 12 mois
. Placebo (n = 110) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : NA

- ACR 50 6 mois
. Placebo (n = 110) : 8,2%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : 22,1%

- ACR 50 12 mois
. Placebo (n = 110) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : NA

- ACR 70 6 mois
. Placebo (n = 110) : 1,8%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : 12,4%

- ACR 70 12 mois
. Placebo (n = 110) : NA
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 113) : NA


-> Etude III (à 24 et 52 semaines, p < 0,01 adalimumab versus placebo)

- ACR 20 6 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 29,5%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 63,3%

- ACR 20 12 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 24,0%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 58,9%

- ACR 50 6 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 9,5%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 39,1%

- ACR 50 12 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 9,5 %
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 41,5%

- ACR 70 6 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 2,5%
. adalimumab (40 mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 20,8%

- ACR 70 12 mois
. Placebo / Méthotrexate (n = 200) : 4,5%
. adalimumab (40mg administré toutes les deux semaines, n = 207) / Méthotrexate : 23,2%

Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients, 114 patients ont poursuivi adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 patients (79,0 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 56 patients (69,1 %) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1 %) ont eu une réponse ACR 70.

Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par adalimumab en plus des soins habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins habituels (p < 0,001).

Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par adalimumab ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de traitement.

Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant ce médicament et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et adalimumab seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (cf. ci-dessous).

Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)

-> ACR 20

- semaine 52
. Méthotrexate (n = 257) : 62,6 %
. Adalimumab (n = 274) : 54,4 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 72,8 %
. valeur de p (a) = 0,013
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,043

- semaine 104
. Méthotrexate (n = 257) : 56,0 %
. Adalimumab (n = 274) : 49,3 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 69,4 %
. valeur de p (a) = 0,002
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,140

-> ACR 50
. semaine 52
. Méthotrexate (n = 257) : 45,9 %
. Adalimumab (n = 274) : 41,2 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 61,6 %
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,317

- semaine 104
. Méthotrexate (n = 257) : 42,8 %
. Adalimumab (n = 274) : 36,9 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 59,0 %
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,162

-> ACR 70
- semaine 52
. Méthotrexate (n = 257) : 27,2 %
. Adalimumab (n = 274) : 25,9 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 45,5 %
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,656

- semaine 104
. Méthotrexate (n = 257) : 28,4 %
. Adalimumab (n = 274) : 28,1 %
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 46,6 %
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) < 0,001
. valeur de p (c) = 0,864

(a) valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(b) valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(c) valeur de p résulte de la monothérapie par adalimumab et de la monthérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.

Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients randomisés pour recevoir adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, 170 patients ont poursuivi adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 patients (90,6 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 127 patients (74,7 %) ont eu une réponse ACR 50 et 102 patients (60,0 %) ont eu une réponse ACR 70.

A la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient en rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu adalimumab seul. Le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001) et adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur 342 patients initialement randomisés pour recevoir adalimumab seul ou l'association adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert, 171 patients ont terminé 10 ans de traitement par adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7 %) étaient en rémission à 10 ans.


-> Réponse radiographique

Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par adalimumab avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (Cf. données ci-dessous).

Dans l'extension en ouvert de l'étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'Humira une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans, 79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base.

Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans l'étude III sur la PR

- Score total de Sharp
. Placebo/Méthotrexate : 2,7
. Adalimumab/Méthotrexate 40 mg toutes les 2 semaines : 0,1
. Placebo/Méthotrexate - Aadalimumab/Méthotrexate (intervalle de confiance 95 %) (a) : 2,6 (1,4 ; 3,8)
. Valeur de P : < 0,001 (d'après les analyses de rang)

- Score d'érosion
. Placebo/Méthotrexate : 1,6
. Adalimumab/Méthotrexate 40 mg toutes les 2 semaines : 0,0
. Placebo/Méthotrexate - Adalimumab/Méthotrexate (intervalle de confiance 95 %) (a) : 1,6 (0,9 ; 2,2)
. Valeur de P : < 0,001

- Score de pincement articulaire (JSN = Joint Space Narrowing)
. Placebo/Méthotrexate : 1,0
. Adalimumab/Méthotrexate 40 mg toutes les 2 semaines : 0,1
. Placebo/Méthotrexate - Adalimumab/Méthotrexate (intervalle de confiance 95 %) (a) : 0,9 (0,3 ; 1,4)
. Valeur de P : 0,002

(a) intervalle de confiance 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et adalimumab

Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en terme de variation du score total de Sharp (cf. ci-dessous).

Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans l'étude V sur la PR

- Score total de Sharp
. Méthotrexate (n = 257) : 5,7 (4,2 - 7,3)
. Adalimumab (n = 274) : 3,0 (1,7 - 4,3)
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 1,3 (0,5 - 2,1)
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) : 0,0020
. valeur de p (c) < 0,001

- Score d'érosion
. Méthotrexate (n = 257) : 3,7 (2,7 - 4,7)
. Adalimumab (n = 274) : 1,7 (1,0 - 2,4)
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 0,8 (0,4 - 1,2)
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) : 0,0082
. valeur de p (c) < 0,001

- Score de pincement articulaire (JSN)
. Méthotrexate (n = 257) : 2,0 (1,2 - 2,8)
. Adalimumab (n = 274) : 1,3 (0,5 - 2,1)
. Adalimumab/méthotrexate (n = 268) : 0,5 (0 - 1,0)
. valeur de p (a) < 0,001
. valeur de p (b) : 0,0037
. valeur de p (c) : 0,151

(a) valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(b) valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(c) valeur de p résulte de la monothérapie par adalimumab et de la monthérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.

A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation du score total de Sharp modifié par rapport a la valeur de base < ou = 0,5) était significativement supérieur avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8% et 61,2%) comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7%, p < 0,002 et 44,5%, p < 0,001).

Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés initialement pour recevoir ce médicament en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3 %, 23,7 % et 36,7 %.

-> Qualité de vie et capacités fonctionnelles

La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Evaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les 4 essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de jugement pré-spécifié à la 52ème semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 6ème mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).

Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520 (120 mois) du traitement en ouvert. L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.

Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'adalimumab à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant terminé l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue au cours des 10 ans de traitement..


* Psoriasis en plaques de l'enfant et l'adolescent

L'efficacité d'adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique sévère (défini par un score PGA (Physician's Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) > ou = 4 ou une atteinte de la surface corporelle > 20 % ou > 10 % avec des lésions très épaisses ou un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) > ou = 20 ou > ou = 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux ou des mains et/ou pieds) qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par un traitement topique et l'héliothérapie ou la photothérapie.

Les patients ont reçu adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 40 mg), ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg une fois par semaine (jusqu'à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75) chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par rapport aux patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines ou le MTX.

Psoriasis en plaques pédiatrique – Résultats d'efficacité à 16 semaines

- PASI 75 (b)
. MTX (a) - N = 37 : 12 (32.4 %)
. Adalimumab 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines - N = 38 : 22 (57.9 %)

- PGA : clair/minimal (c)
. MTX (a) - N = 37 : 15 (40.5 %)
. Adalimumab 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines - N = 38 : 23 (60.5 %)

(a) MTX = méthotrexate
(b) p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.
(c) p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.

Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA "clair ou minimal", le traitement a été arrêté pendant une durée allant jusqu'à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de contrôle de la maladie (c'est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients ont ensuite été retraités par l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9 % des patients (15 sur 19) et score PGA "clair ou minimal" chez 52,6 % (10 sur 19).

Dans la phase en ouvert de l'étude, les réponses PASI 75 et PGA "clair ou minimal" ont été maintenues pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de sécurité.


* Psoriasis en plaques chez l'adulte

L'efficacité et la tolérance d'adalimumab ont été étudiées lors d'études randomisées menées en double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant > ou = 10 % de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI > ou = 12 ou > ou = 10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L'efficacité et la tolérance d'adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III sur le psoriasis).

L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement. Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou adalimumab à la dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales) entraient dans la période B et recevaient 40 mg d'adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait > ou = PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA était compris entre "modéré" (53 % des sujets inclus) et " sévère" (41 %), voire "très sévère" (6 %).

L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance de ce médicament à celles du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune donnée concernant la comparaison entre l'adalimumab et le MTX au delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse supérieure ou égale à PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de "léger" (< 1%) à "modéré" (48%), "sévère" (46%) et "très sévère" (6%).

Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle adalimumab était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires.

Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (Cf. ci-dessous).

-> Etude I sur le psoriasis (REVEAL) : résultats d'efficacité à 16 semaines

- Score > ou = PASI 75 (a)
. Placebo (N=398) n (%) : 26 (6,5)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=814) n (%):578 (70,9) (b)

- PASI 100
. Placebo (N=398) n (%) : 3 (0,8)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=814) n (%):163 (20,0) (b)

- PGA : clair/minimal
. Placebo (N=398) n (%) : 17 (4,3)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=814) n (%):506 (62,2) (b)

(a) Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI75 a été calculé comme un taux ajusté en fonction du centre d'étude
(b) p<0,001, adalimumab vs. placebo

-> Etude II sur le psoriasis (CHAMPION) : résultats d'efficacité à 16 semaines

- Score > ou = PASI 75
. Placebo (N=53) n (%) : 10 (18,9)
. MTX (N=110) n (%) : 39 (35,5)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=108) n (%) : 86 (79,6) (a, b)

- PASI 100
. Placebo (N=53) n (%) : 1 (1,9)
. MTX (N=110) n (%) : 8 (7,3)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=108) n (%) : 18 (16,7) (c, d)

- PGA : clair/minimal
. Placebo (N=53) n (%) : 6 (11,3)
. MTX (N=110) n (%) : 33 (30,0)
. Adalimumab 40 mg 1 sem/2 (N=108) n (%) : 79 (73,1) (a, b)

(a) p<0,001 adalimumab vs. placebo
(b) p<0,001 adalimumab vs. méthotrexate
(c) p<0,01 adalimumab vs. placebo
(d) p<0,05 adalimumab vs. méthotrexate

Dans l'étude I sur le psoriasis 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5% de ceux poursuivant le traitement par adalimumab (p<0,001), ont présenté "une diminution de la réponse appropriée" (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33). Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension ouverte, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.

Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59,0 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6 % et 55,7%, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).

Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute (régression vers un PGA "modéré" ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA "clair" ou "minimal" après 16 semaines de retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement (69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8 % [95/107] pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption). Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.

L'index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence des améliorations significatives à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo.

Dans une étude d'extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50, l'évaluation effectuée 12 semaines après l'augmentation posologique a montré que 93 patients sur 349 (26,6%) avaient atteint une réponse PASI 75.

L'étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab versus placebo chez 71 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. A la semaine 16, une proportion statistiquement significative plus importante de patients ayant reçu adalimumab ont atteint un PGA "clair" ou "pratiquement clair" pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6 % versus 4,3 %, respectivement [p=0,014]).

L'étude IV dans le psoriasis a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab versus placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d'adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d'un traitement par adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L'évaluation du psoriasis unguéal a été faite sur la base de l'indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), de l'évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles des mains (PGA-F, Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l'indice de sévérité du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (Cf. données ci-dessous). Adalimumab a démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents degrés d'atteinte cutanée (Surface Corporelle Atteinte SCA > ou = 10% (60 % des patients) et SCA< 10 % et > ou = 5 % (40 % des patients)).

Etude IV sur le psoriasis - Résultats d'efficacité à 16, 26 et 52 semaines

- Semaine 16 - contrôlée versus placebo
. Placebo - N=108
.. > ou = mNAPSI 75 (%) : 2.9
.. PGA-F clair/minimal et > ou = 2-grade d'amélioration (%) : 2.9
. Pourcentage de variation duNAPSI des ongles des mains total (%) : -7.8
. Adalimumab 40 mg /2sem - N=109
.. > ou = mNAPSI 75 (%) : 26.0 (a)
.. PGA-F clair/minimal et > ou = 2-grade d'amélioration (%) : 29.7 (a)
. Pourcentage de variation duNAPSI des ongles des mains total (%) : -44.2 (a)

- Semaine 26 - contrôlée versus placebo
. Placebo - N=108
.. > ou = mNAPSI 75 (%) :3.4
.. PGA-F clair/minimal et > ou = 2-grade d'amélioration (%) : 6.9
. Pourcentage de variation duNAPSI des ongles des mains total (%) : -11.5
. Adalimumab 40 mg /2sem - N=109
.. > ou = mNAPSI 75 (%) : 46.6 (a)
.. PGA-F clair/minimal et > ou = 2-grade d'amélioration (%) : 48,99 (a)
. Pourcentage de variation duNAPSI des ongles des mains total (%) : -56.2 (a)

- Semaine 52 en ouvert
. Adalimumab - 40 mg /2sem - N=80
.. > ou = mNAPSI 75 (%) : 65.0
.. PGA-F clair/minimal et > ou = 2-grade d'amélioration (%) : 61.3
. Pourcentage de variation duNAPSI des ongles des mains total (%) : -72,2

(a) p< 0.001, Adalimumab vs. placebo


Les patients traités par adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.


* Hidrosadénite suppurée de l'adolescent

Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec Humira chez des adolescents atteints d'HS. L'efficacité de l'adalimumab pour le traitement des adolescents atteints d'HS est prédite sur la base de l'efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des patients adultes atteints d'HS ainsi que de la probabilité que l'évolution de la maladie, sa physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les adultes aux mêmes niveaux d'exposition. La tolérance de la dose recommandée d'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS est basée sur le profil de tolérance de l'adalimumab dans ses indications croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* Hidrosadénite suppurée de l'adulte

La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.

L'étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. L'utilisation concomitante d'antibiotiques n'était pas autorisée au cours de l'étude. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.

L'étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. 19,3 % des patients ont poursuivi pendant la durée de l'étude le traitement antibiotique oral qu'ils avaient à l'inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.

Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l'inclusion dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L'exposition moyenne dans toute la population traitée par l'adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3 études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.


* Réponse clinique

La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR : réduction d'au moins 50 % du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à l'inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l'HS a été évaluée à l'aide d'une échelle numérique chez les patients de l'étude qui présentaient à l'inclusion un score initial supérieur ou égal
à 3 sur une échelle de 11 points.

A la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe adalimumab comparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur liée à l'HS (Cf. données ci-dessous). Les patients traités par adalimumab présentaient une réduction significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.

Résultats d'efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II

- Etude HS-I
. Placebo
.. (HiSCR) (a) : N = 154 - 40 (26,0 %)
.. Réduction > ou = 30 % de la douleur cutanée (b) : N = 109 - 27 (24,8 %)
. Adalimumab 40 mg par semaine
.. (HiSCR) (a) : N = 154 - 40 (26,0 %)
.. Réduction > ou = 30 % de la douleur cutanée (b) : N = 122 - 34 (27,9 %)

- Etude HS-II
. Placebo
.. (HiSCR) (a) : N = 153 - 64 (41,8 %) (*)
.. Réduction > ou = 30 % de la douleur cutanée (b) : N = 111 - 23 (20,7 %)
. Adalimumab 40 mg par semaine
.. (HiSCR) (a) : N = 153 - 64 (41,8 %) (*)
.. Réduction > ou = 30 % de la douleur cutanée (b) : N = 105 - 48 (45,7 %) (***)

(*) p < 0,05, *** p < 0,001, Adalimumab versus placebo
(a) Chez tous les patients randomisés.
(b) Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée liée à l'HS à l'inclusion > ou = 3, sur la base d'une échelle numérique de 0 à 10, avec 0 = aucune douleur cutanée, 10 = pire douleur cutanée imaginable.

Le traitement par adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque d'aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès (23,0% versus 11,4 %, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% versus 13,9 %, respectivement), comparativement aux groupes adalimumab Versus placebo, des améliorations plus importantes entre l'inclusion et la semaine 12 ont été observées en termes de qualité de vie liée à la santé spécifique à la peau mesurée par l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante physique du score SF-36 (étude HS-I).

Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par adalimumab 40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus élevé chez les patients recevant adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez lesquels la fréquence d'administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le traitement était interrompu (Cf. données ci-dessous).

Pourcentage de patientsa répondeurs HiSCRb aux semaines 24 et 36 après re-randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe adalimumab 40 mg toutes les semaines

- Semaine 24
. Placebo (arrêt du traitement) - N = 73 : 24 (32,9 %)
. Humira 40 mg toutes les deux semaines - N = 70 : 36 (51,4 %)
. Humira 40 mg par semaine - N = 70 : 40 (57,1 %)
- Semaine 36
. Placebo (arrêt du traitement) - N = 73 : 22 (30,1 %)
. Humira 40 mg toutes les deux semaines - N = 70 : 28 (40,0 %)
. Humira 40 mg par semaine - N = 70 : 39 (55,7 %)

(a) Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par adalimumab 40 mg par semaine après 12 semaines.
(b) Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en termes de perte de réponse ou d'absence d'amélioration devaient sortir de l'étude et étaient comptabilisés comme non-répondeurs.

Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3 % et de 65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par adalimumab 40 mg une fois par semaine pendant 96 semaines n'a identifié aucun nouveau signal de sécurité.

Parmi les patients dont le traitement par adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la réintroduction d'adalimumab 40 mg toutes les semaines était revenu à des valeurs similaires à celles observées avant l'interruption du traitement (56,0 %).


* Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance d'adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en fonction du poids (< 40 kg ou > ou = 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus), présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant [Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)] > 30). Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab.

Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids > ou = 40 kg et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg.

À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le montre les données ci-dessous.

Schéma posologique d'entretien

- Poids du patient : < 40 kg
. Dose faible : 10 mg toutes les deux semaines
. Dose standard : 20 mg toutes les deux semaines

- Poids du patient : > ou = 40 kg
. Dose faible : 20 mg toutes les deux semaines
. Dose standard : 40 mg toutes les deux semaines

- Résultats d'efficacité

Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI < ou = 10.

Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 17. Les taux d'arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés ci-dessous.

Etude sur la MC pédiatrique / Rémission et réponse clinique (PCDAI)

Dose standard 40/20 mg toutes les deux semaines N = 93
- Semaine 26
. Rémission clinique : 38,7 % / valeur de p (*) : 0,075
. Réponse clinique : 59,1 % / valeur de p (*) : 0,073
- Semaine 52
. Rémission clinique : 33,3 % / valeur de p (*) : 0,100
. Réponse clinique : 41,9 % / valeur de p (*) : 0,038

Dose faible 20/10 mg toutes les deux semaines N = 95
- Semaine 26
. Rémission clinique : 28,4 % / valeur de p (*) : 0,075
. Réponse clinique : 48,4 % / valeur de p (*) : 0,073
- Semaine 52
. Rémission clinique : 23,2 % / valeur de p (*) : 0,100
. Réponse clinique : 28,4 % / valeur de p (*) : 0,038

(*) Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.

Etude sur la MC pédiatrique / Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs et fermeture des fistules

Dose standard 40/20 mg toutes les deux semaines
- Arrêt des corticoïdes N = 33
. Semaine 26 : 84,8 % / Valeur de p(1) : 0,066
. Semaine 52 : 69,7 % / Valeur de p(1) : 0,420
- Arrêt des immunomodulateurs (2) N = 60
. Semaine 52 : 30,0 % / Valeur de p(1) :0,983
- Fermeture des fistules (3) N = 15
. Semaine 26 : 46,7 % / Valeur de p(1) : 0,608
. Semaine 52 : 40,0 % / Valeur de p(1) : 0,303

Dose faible 20/10 mg toutes les deux semaines
- Arrêt des corticoïdes N = 38
. Semaine 26 : 65,8 % / Valeur de p(1) : 0,066
. Semaine 52 : 60,5 % / Valeur de p(1) : 0,420
- Arrêt des immunomodulateurs (2) N = 57
. Semaine 52 : 29,8 % / Valeur de p(1) :0,983
- Fermeture des fistules (3) N = 15
. Semaine 26 : 38,1 % / Valeur de p(1) : 0,608
. Semaine 52 : 23,8 % / Valeur de p(1) : 0,303

(1) Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible
(2) Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique
(3) Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite initiale

Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).

Cent patients (n=100) issus de l'étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude d'extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l'adalimumab, 74,0 % (37/50) des 50 patients restant dans l'étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0 % (46/50) des patients continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.


* Maladie de Crohn chez l'adulte

La tolérance et l'efficacité de ce médicament ont été évaluées chez plus de 1500 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)] > ou = 220 et < ou = 450) dans des études randomisées, en double-aveugle, versus placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.

L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un antagoniste du TNF ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.

Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ont été randomisés vers l'administration d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines, de 40 mg toutes les semaines ou du placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines. Les patients présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI > ou = 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.

Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés ci-dessous.

Induction d'une rémission clinique et d'une réponse (pourcentage de patients)

-> Etude I : patients naïfs d'infliximab

- Rémission clinique
. Placebo (N = 74) : 12%
. Adalimumab 80/40 mg (N = 75) : 24%
. Adalimumab 160/80 mg (N = 76) : 36% (*)

- Réponse clinique (CR-100)
. Placebo (N = 74) : 24%
. Adalimumab 80/40 mg (N = 75) : 37%
. Adalimumab 160/80 mg (N = 76) : 49% (**)

-> Etude II : patients précédemment traités par l'infliximab

- Rémission clinique
. Placebo (N = 166) : 7%
. Adalimumab 160/80 mg (N = 159) : 21% (*)

- Réponse clinique (CR-100)
. Placebo (N = 166) : 25%
. Adalimumab 160/80 mg (N = 159) : 38% (**)

Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour adalimumab versus placebo
(*) p < 0,001
(**) p < 0,01

Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.

Dans l'étude III sur la MC, à la semaine 4, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés ci-dessous. Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure éventuelle à un antagoniste du TNF.

Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.

Maintien de la rémission clinique et de la réponse (pourcentage de patients)

-> Semaine 26

- Rémission clinique
. Placebo (N = 170) : 17%
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 40% (*)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 47% (*)

- Réponse clinique (CR-100)
. Placebo (N = 170) : 27%
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 52 % (*)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 52 % (*)

- Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 jours (a)
. Placebo (N = 170) : 3% (2/66)
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 19% (11/58) (**)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 15% (11/74) (**)

-> Semaine 56

- Rémission clinique
. Placebo (N = 170) : 12%
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 36% (*)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 41% (*)

- Réponse clinique (CR-100)
. Placebo (N = 170) : 17%
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 41% (*)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 48% (*)

- Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 jours (a)
. Placebo (N = 170) : 5% (3/66)
. 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines (N = 172) : 29% (17/58) (*)
. 40 mg d'adalimumab toutes les semaines (N = 157) : 20% (15/74) (**)

(*) p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages
(**) p < 0,02 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages
(a) Parmi ceux initialement traités par corticoïdes

Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d'entretien par adalimumab ont présenté une réponse à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines n'a pas généré significativement plus de réponses (Cf. rubrique "Posologie").

117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement, sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233 patients, respectivement.


-> Qualité de vie

Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients randomisés vers le traitement par adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude CHARM ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo.


* Uvéite chez l'enfant et l'adolescent

La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d'uvéite active antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d'au moins 12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d'adalimumab (s'ils pesaient < 30 kg) ou 40 mg d'adalimumab (s'ils pesaient > ou = 30 kg) toutes les deux semaines en association avec leur dose initiale de méthotrexate.

Le critère principal d'évaluation était le « délai de survenue de rechute ». Les critères déterminant la rechute étaient une aggravation ou l'absence prolongée d'amélioration de l'inflammation oculaire, une amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l'aggravation des comorbidités oculaires, l'utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension du traitement sur une durée de temps prolongée.

- Réponse clinique
L'adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de rechute versus placebo (Cf. figure 1, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de 24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la rechute n'a pas pu être estimé pour les patients traités par l'adalimumab car moins de la moitié de ces patients a présenté une rechute. L'adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute de 75% par rapport au placebo, comme le montre le hazard ratio (HR = 0,25 [IC à 95 % : 0,12 ; 0,49]).

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l'étude sur l'uvéite pédiatrique (Cf. RCP)


* Uvéite chez l'adulte

La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l'exclusion des patients présentant une uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l'administration de la première dose. L'administration concomitante d'un immunosuppresseur non biologique à dose stable était autorisée.

L'étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l'inclusion dans l'étude, tous les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement réduite selon un schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.

L'étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l'inclusion dans l'étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était le "délai de survenue de rechute". La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, l'inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.

- Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque de rechute chez les patients traités par adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo (Cf. données ci-dessous). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous adalimumab comparativement au placebo (Cf. Figure 2).

Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II

Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 dans l'étude UV I

Analyse principale (ITT)

- Placebo
. N : 107
. Rechute - N (%) : 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
. Délai médian de survenue de la rechute (mois) : 84 (78,5)
. HR (a) : --
. IC à 95% pour le HR (a) : --
. Valeur de p (b) : --

Adalimumab
. N : 110
. Rechute - N (%) : 60 (54,5)
. Délai médian de survenue de la rechute (mois) : 5,6
. HR (a) : 0,50
. IC à 95% pour le HR (a) : 0,36 ; 0,70
. Valeur de p (b) : < 0,001

Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 2 dans l'étude UV II

Analyse principale (ITT)

Placebo
. N : 111
. Rechute - N (%) : 61 (55,0)
. Délai médian de survenue de la rechute (mois) : 8,3
. HR (a) : --
. IC à 95% pour le HR (a) : --
. Valeur de p (b) : --

Adalimumab
. N : 115
. Rechute - N (%) : 45 (39,1)
. Délai médian de survenue de la rechute (mois) : NE (c)
. HR (a) : 0,57
. IC à 95% pour le HR (a) : 0,39 ; 0,84
. Valeur de p (b) : 0,004

Remarque : la rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d'étude pour d'autres raisons qu'une rechute étaient censurées au moment de la sortie d'étude.

(a) HR pour l'adalimumab versus placebo par une analyse de régression à risque proportionnel ajusté sur le traitement.
(b) Valeur p bilatérale selon le test de log-rank.
(c) NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) (Cf. RCP)

Dans l'étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l'adalimumab versus placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l'étude UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées seulement pour l'acuité visuelle toutes les autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l'adalimumab.

Sur les 417 patients inclus dans l'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison du développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une vitrectomie) et ont été exclus de l'analyse des critères primaires d'efficacité. Sur les 371 patients restants, 276 patients évaluables ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par l'adalimumab. Sur la base des données observées, 222 (80,4 %) étaient en phase de quiescence (absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire < ou = 0,5+, inflammation du vitrée < ou = 0,5+) avec corticothérapie associée à une dose < ou = 7,5 mg par jour, et 184 (66,7 %) étaient en phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,4 % des yeux évalués à la semaine 78. Parmi les patients sortis de l'étude avant la semaine 78, 11 % ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables et 5 % en raison d'une réponse insuffisante au traitement par l'adalimumab.


* Qualité de vie

Les résultats rapportés par les patients en termes de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait l'objet d'une évaluation dans les deux études cliniques, à l'aide du questionnaire de qualité de vie NEI VFQ-25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur d'adalimumab, avec des différences moyennes statistiquement significatives en termes de vision générale, douleur oculaire, vision de près, santé mentale, et de score total dans l'étude UV I, et en termes de vision générale et santé mentale dans l'étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n'étaient pas numériquement en faveur d'adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l'étude UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l'étude UV II.


* Immunogénicité

La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.

Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, des anticorps anti-adalimumab ont été détectés chez 15,8 % (27/171) des patients traités par l'adalimumab.

Chez les patients n'ayant pas reçu simultanément le méthotrexate, l'incidence a été de 25,6 % (22/86) versus 5,9 % (5/85) lorsque l'adalimumab était administré en traitement adjuvant du méthotrexate.

Chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids < 15 kg, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7 % (1/15) des patients, et le patient en question recevait un traitement concomitant par le méthotrexate.

Chez les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite, des anticorps anti-adalimumab ont été détectés chez 10,9 % (5/46) des patients traités par l'adalimumab. Chez les patients n'ayant pas reçu simultanément le méthotrexate, l'incidence a été de 13,6 % (3/22) versus 8,3 % (2/24) lorsque l'adalimumab était administré en traitement adjuvant du méthotrexate.

Des dosages répétés des anticorps anti-adalimumab ont été faits chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde des études I, II et III, pendant la période de 6 à 12 mois. Dans les essais pivots, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 5,5 % (58/1053) des patients traités avec l'adalimumab, contre 0,5 % (2/370) des patients sous placebo. Chez les patients ne recevant pas simultanément du méthotrexate, la fréquence a été de 12,4 %, contre 0,6 % lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.

Chez les enfants et adolescents atteints de psoriasis, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 5 des 38 patients (13 %) traités par l'adalimumab 0,8 mg/kg en monothérapie.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 77 des 920 patients (8,4 %) traités par l'adalimumab en monothérapie.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par adalimumab en monothérapie à long terme et qui ont participé à une étude d'interruption de traitement puis de retraitement, le taux d'anticorps anti-adalimumab après retraitement (11 des 482 patients, 2,3 %) était similaire au taux observé avant l'interruption de traitement (11 des 590 patients, 1,9 %).

Chez les enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère, des anticorps
anti-adalimumab ont été identifiés chez 3,3 % des patients ayant reçu de l'adalimumab.

Chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7 patients sur 269 (2,6 %).

Chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 4,8 % des patients traités par l'adalimumab (soit 12 patients sur 249).

Les études d'immunogénicité étant spécifiques du produit, une comparaison des taux d'anticorps enregistrés avec ceux d'autres produits est sans objet.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption et distribution

Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (jusqu'à un maximum de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des semaines 20 à 48) a été de 5,6 +/- 5,6 microgrammes/ml (CV 102 %) lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 +/- 5,2 microgrammes/ml (CV 47,7 %) en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids < 15 kg ayant reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m2, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab était de 6,0 +/- 6,1 microgrammes/ml (CV 101 %) lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 +/- 5,6 microgrammes/ml (CV 71,2 %) en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.

Après administration sous-cutanée d'une dose de 24 mg/m2 (jusqu'à une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a été de 8,8 +/- 6,6 microgrammes/ml lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 11,8 +/- 4,3 microgrammes/ml en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.

Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne +/- ET) était d'environ 7,4 +/- 5,8 microgrammes/mL (CV 79 %).

L'exposition à l'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique observée dans des indications croisées chez d'autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Le schéma posologique recommandé de ce médicament chez les adolescents atteints d'HS est 40 mg toutes les deux semaines. Comme l'exposition à l'adalimumab peut être modifiée par la masse corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient bénéficier de la dose recommandée chez l'adulte de 40 mg par semaine.

Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les concentrations sériques résiduelles moyennes (+/- ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été de 15,7 +/- 6,6 µg/ml chez les patients de poids > ou = 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 +/- 6,1 microgrammes/ml chez les patients de poids < 40 kg (80/40 mg).

Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (+/- ET) de l'adalimumab à la semaine 52 étaient de 9,5 +/- 5,6 microgrammes/ml dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 +/- 2,2 µg/ml dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (+/- ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont été de 15,3 +/- 11,4 microgrammes/ml (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 +/- 3,5 microgrammes/ml (20/10 mg, toutes les semaines).

L'exposition à l'adalimumab chez les patients atteints d'uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Aucune donnée d'exposition clinique n'est disponible sur l'utilisation d'une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les expositions prévisibles indiquent qu'en l'absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner une augmentation initiale de l'exposition systémique.


* Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique

Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d'AJI (AJI polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d'adalimumab apparente produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 microgrammes/ml (IC à 95 % : 1-6 microgrammes/ml).

Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l'efficacité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA "clair ou minimal", respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA "clair ou minimal" ont augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d'adalimumab, avec une CE50 apparente similaire d'environ 4,5 microgrammes/ml (IC à 95 % respectifs de 0,4-47,6 et 1,9-10,5) dans les deux cas.


* Adultes

Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (environ 40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 ml/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6,0 litres, la demi-vie terminale moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de
plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de l'ordre d'environ 5 µg/ml (sans méthotrexate) et de 8 à 9 microgrammes/ml (avec méthotrexate). Les concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines et toutes les semaines.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre était de 5 microgrammes/mL pendant le traitement par l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.

Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg de ce médicament à la Semaine 0 suivie d'une dose de 80 mg à la Semaine 2, ont permis d'obtenir des concentrations sériques résiduelles d'adalimumab d'environ 7 à 8 microgrammes/ml à la Semaine 2 et à la Semaine 4. Au cours du traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à l'état d'équilibre, de la Semaine 12 jusqu'à la Semaine 36, ont été d'environ 8 à 10 microgrammes/ml.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg de médicament à la Semaine 0 suivie de 40 mg de médicament à la Semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 microgrammes/ml pendant la période d'induction. Une dose de charge de 160 mg de médicament à la Semaine 0 suivie de 80 mg de ce médicament à la Semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 microgrammes/ml pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 7 microgrammes/ml ont été obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg de médicament toutes les deux semaines.

Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la dose d'induction de 80 mg d'adalimumab à la Semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la Semaine 1 a permis d'obtenir des concentrations sériques moyennes d'adalimumab à l'état d'équilibre d'environ 8 à 10 microgrammes/ml.

Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par 80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d'HS, et les patients pédiatriques > ou = 40 kg atteints de MC).


* Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de 1300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.


* Insuffisance hépatique ou rénale

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en administrations répétées et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de signe de toxicité fœtale de l'adalimumab. Une étude du potentiel cancérigène et une évaluation standard sur la fertilité et la toxicité postnatale n'ont pas été effectuées avec l'adalimumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, hépato/gastro-entérologie, dermatologie, pédiatrie et médecine interne.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.

Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont (JO du 28/02/2017 ; 13/06/2018 ; 17/10/2018 ; 30/10/2018 ; 15/05/2022) :

Traitement de la maladie de Crohn active sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention, un corticoïde et un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.

Ce médicament en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.

Ce médicament peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Ce médicament n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.

Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont (JO du 28/02/2017 ; 13/06/2018 ; 17/10/2018 ; 30/10/2018 ; 31/08/2021 ; 15/05/2022) :

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant à partir de 4 ans et de l'adolescent, défini par :
- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) 1 à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée à sévère, chez les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement systémique conventionnel de l'HS (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Comment utiliser ce médicament (Cf. Notice)

Il faut toujours prendre ce médicament exactement comme votre médecin vous l'a indiqué. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien, si vous avez un doute.

Ce médicament est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).

-> Instructions pour la préparation et l'injection de ce médicament

Les instructions suivantes expliquent comment injecter ce médicament.
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Le médecin de votre enfant vous indiquera la technique d'auto-injection et la quantité à administrer à votre enfant. Ne faites pas l'injection à votre enfant si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris la méthode de préparation et d'injection de ce médicament. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l'injection vous-même ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou ami.

Le non-respect des étapes décrites ci-dessous peut entraîner une contamination qui pourrait causer une infection chez votre enfant.

Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament dans la même seringue ou dans le même flacon.

-> Préparation

- Vérifiez que vous connaissez la quantité (volume) exacte à administrer. Si vous ne connaissez pas la quantité, ARRETEZ A CETTE ETAPE et contactez votre médecin pour des instructions supplémentaires.
- Vous aurez besoin d'un conteneur spécial pour les déchets, tels qu'un collecteur d'aiguilles ou un autre conteneur indiqué par votre infirmière, médecin ou pharmacien. Placez le conteneur sur votre plan de travail.
- Lavez vos mains soigneusement
- Sortez de l'étui, une boîte contenant une seringue, un adaptateur pour flacon, un flacon, deux tampons d'alcool et une aiguille. Si l'étui contient une autre boîte pour une future injection, remettez-le immédiatement au réfrigérateur.
- Vérifiez la date de péremption sur la boîte à utiliser. N'UTILISEZ aucun élément après la date mentionnée sur la boîte.
- Posez le matériel suivant sur une surface propre. NE LES SORTEZ PAS encore de leur emballage individuel :
. une seringue de 1 ml (1)
. un adaptateur pour flacon (2)
. un flacon de solution injectable pour usage pédiatrique (3)
. deux tampons d'alcool (4)
. une aiguille (5)
- Ce médicament se présente sous forme de liquide limpide et incolore. NE PAS UTILISER si la solution est trouble, décolorée ou si elle contient des flocons ou des particules.

-> Préparation de la dose pour l'injection

Manipulation générale : NE PAS ELIMINER les éléments utilisés avant que l'injection ne soit terminée.

- Préparez l'aiguille en ouvrant partiellement l'emballage à partir de l'extrémité la plus proche du raccord jaune de la seringue. L'emballage ne doit être retiré que sur la longueur suffisante pour découvrir le raccord jaune de la seringue. Posez l'emballage avec le côté transparent vers le haut.
- Retirez le capuchon en plastique blanc du flacon pour voir le haut du bouchon du flacon.
- Utilisez un des tampons d'alcool pour nettoyer le bouchon du flacon. NE TOUCHEZ PAS le bouchon du flacon après l'avoir nettoyé avec le tampon d'alcool.
- Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon mais ne sortez pas l'adaptateur.
- Tenez le flacon avec le bouchon vers le haut.
- L'adaptateur étant toujours dans son emballage transparent, fixez-le sur le bouchon du flacon en appuyant jusqu'à ce que l'adaptateur soit enclenché et en place.
- Lorsque vous êtes certain(e) que l'adaptateur est attaché au flacon, retirez l'emballage de l'adaptateur.
- Posez doucement le flacon muni de l'adaptateur sur votre plan de travail propre. Veillez à ce qu'il ne tombe pas. NE TOUCHEZ PAS l'adaptateur du flacon.
- Préparez la seringue en ouvrant partiellement l'emballage à partir de l'extrémité la plus proche du piston blanc.
- Ouvrez l'emballage transparent sur une longueur suffisante pour découvrir le piston blanc, mais ne sortez pas la seringue de son emballage.
- Tenez l'emballage de la seringue et tirez LENTEMENT le piston blanc jusqu'à 0,1 ml au-delà de la dose prescrite (par exemple, si la dose prescrite est 0,5 ml, tirez le piston jusqu'à 0,6 ml).
NE JAMAIS tirer le piston au-delà du repère 0,9 ml, quelle que soit la dose prescrite.
- Vous réglerez le volume à la dose prescrite lors d'une étape ultérieure.
- NE PAS TIRER le piston blanc complètement hors de la seringue.

REMARQUE : Si le piston blanc est complètement sorti de la seringue, éliminez la seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son remplacement. N'ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston blanc.

- N'UTILISEZ PAS le piston blanc pour sortir la seringue de l'emballage. Tenez la seringue au niveau de la zone graduée et sortez-la de son emballage. A aucun moment la seringue NE DOIT ETRE POSEE.
- En tenant fermement l'adaptateur du flacon, insérez l'embout de la seringue dans l'adaptateur et d'une main, faites tourner la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit bien en place. NE SERREZ PAS excessivement.
- En tenant le flacon, poussez à fond sur le piston blanc. Cette étape est importante pour obtenir la dose correcte. Tenez le piston blanc et retournez le flacon et la seringue.
- Tirez LENTEMENT le piston blanc jusqu'à 0,1 ml au-delà de la dose prescrite. Cela est important pour prélever la dose correcte. Vous réglerez le volume à la dose prescrite à l'étape "Préparation de la dose". Si la dose prescrite est de 0,5 ml, tirez le piston blanc jusqu'à 0,6 ml.
Vous verrez la solution passer du flacon dans la seringue.
- Poussez à fond sur le piston blanc pour refaire passer la solution dans le flacon. A nouveau, tirez LENTEMENT sur le piston blanc jusqu'à 0,1 ml au-delà de la dose prescrite, cela est important pour prélever la dose correcte et pour éviter la présence de bulles ou de couches d'air dans la solution. Vous réglerez le volume à la dose prescrite à l'étape "Préparation de la dose".
- Si vous remarquez qu'il reste des bulles ou des couches d'air dans la solution présente dans la seringue, vous pouvez répéter cette manoeuvre jusqu'à trois fois. N'AGITEZ PAS la seringue.

REMARQUE : Si le piston blanc est complètement sorti de la seringue, éliminez la seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son remplacement. N'ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston blanc.

- Tout en tenant verticalement la seringue par la zone graduée, retirez l'adaptateur et le flacon en tournant l'adaptateur avec l'autre main. Veillez à retirer l'adaptateur avec le flacon de la seringue. NE TOUCHEZ PAS l'embout de la seringue.
- Si une grosse bulle ou une couche d'air est visible près de l'embout de la seringue, poussez LENTEMENT le piston blanc dans la seringue jusqu'à ce que le liquide commence à pénétrer dans l'embout de la seringue. NE POUSSEZ PAS le piston blanc au-delà du repère de la dose.
- Par exemple, si la dose prescrite est de 0,5 ml, NE POUSSEZ PAS le piston blanc au-delà du repère 0,5 ml.
- Vérifiez que le volume restant dans la seringue correspond au minimum au volume de la dose prescrite. Si le volume restant est inférieur à celui de la dose prescrite, N'UTILISEZ PAS la seringue et contactez votre pharmacien.
- A l'aide de votre main libre, saisissez l'emballage de l'aiguille, le raccord jaune de la seringue étant dirigé vers le bas.
- En tenant la seringue verticalement, insérez l'embout de la seringue dans le raccord jaune de la seringue et faites tourner la seringue dans le sens indiqué par la flèche sur l'illustration jusqu'à ce qu'elle soit en place. L'aiguille est maintenant fixée à la seringue.
- Retirez l'emballage de l'aiguille, mais NE RETIREZ PAS le capuchon transparent de l'aiguille.
- Placez la seringue sur votre plan de travail propre. Continuez immédiatement avec la préparation du site d'injection et de la dose.

-> Elimination du matériel

- Vous aurez besoin d'un conteneur à déchets spécial, par exemple un collecteur d'aiguilles ou un autre conteneur indiqué par votre infirmière, médecin ou pharmacien.
- Mettez la seringue avec l'aiguille, le flacon et l'adaptateur du flacon dans un conteneur à déchets spécial. NE JETEZ PAS ces éléments avec les ordures ménagères.
- La seringue, l'aiguille, le flacon et l'adaptateur du flacon NE DOIVENT JAMAIS être réutilisés.
- Tenez toujours ce conteneur spécial hors de la portée et de la vue des enfants.
- Tous les autres éléments utilisés peuvent être jetés avec les ordures ménagères.


* Incompatibiltés

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Mode d'administration

Ce médicament est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies
dans la notice.

D'autres dosages et présentations de ce médicament sont disponibles.


* Comment utiliser ce médicament (Cf. Notice)

-> Choix et préparation du site d'injection

- Choisissez un endroit sur votre cuisse ou sur votre abdomen. NE PAS UTILISER le même site que celui utilisé pour l'injection précédente.
- Le nouveau site d'injection doit être à une distance d'au moins 3 cm du site de l'injection précédente.
. Ne pas injecter à un endroit où la peau est rouge, contusionnée ou indurée. Cela pourrait indiquer la présence d'une infection et vous devez donc contacter votre médecin.
. Pour diminuer le risque d'infection, nettoyer le site d'injection avec l'autre tampon d'alcool.
. Ne touchez plus cet endroit avant l'injection.

-> Préparation de la dose

- Tenez la seringue avec l'aiguille vers le haut.
- Avec l'autre main, faites glisser le protège-aiguille rose vers la seringue.
- Retirez le capuchon transparent de l'aiguille en le tirant avec l'autre main.
- L'aiguille est propre.
- NE TOUCHEZ PAS l'aiguille.
- NE POSEZ PAS la seringue après avoir retiré le capuchon transparent de l'aiguille.
- N'ESSAYEZ PAS de replacer le capuchon transparent sur l'aiguille.
- Tenez la seringue à la hauteur des yeux avec l'aiguille vers le haut pour voir nettement le volume. Faites attention à ne pas faire gicler le liquide dans vos yeux.
- Vérifiez à nouveau le volume de médicament prescrit.
- Poussez doucement le piston blanc dans la seringue jusqu'à ce que la seringue contienne le volume prescrit de solution. La solution en excès peut sortir de l'aiguille lorsque le piston blanc est poussé. NE PAS ESSUYER l'aiguille ou la seringue.

-> Injection du médicament

- Avec votre main libre, pincez doucement la peau désinfectée et maintenez fermement le pli en tirant vers le haut.
- Avec l'autre main, tenez la seringue à 45° par rapport à la peau.
- D'un mouvement rapide, poussez toute l'aiguille dans la peau.
- Relâchez la peau.
- Poussez le piston blanc pour injecter le médicament jusqu'à ce que la seringue soit vide. Quand la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau, en veillant à respecter le même angle d'inclinaison qu'au moment de l'introduction.
- Faites glisser doucement le protège-aiguille rose sur l'aiguille jusqu'à ce qu'il soit enclenché et en place et posez la seringue avec l'aiguille sur le plan de travail.
- NE REMETTEZ PAS le capuchon transparent sur l'aiguille.
- Comprimez le site d'injection pendant 10 secondes à l'aide d'une compresse. Un léger saignement peut apparaître. NE PAS FROTTER le site d'injection. Utilisez un pansement adhésif si vous le désirez.

-> Si vous avez injecté plus de ce médicament que vous n'auriez dû

Si vous avez injecté, accidentellement, un volume plus important de solution ou si vous avez injecté ce médicament plus souvent que votre médecin ne l'avait prescrit, contactez votre médecin et dites lui que votre enfant en a reçu plus qu'il n'aurait dû. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.

-> Si vous avez injecté moins de ce médicament que vous n'auriez dû

Si vous avez injecté accidentellement un volume moins important de solution ou si vous avez injecté Humira moins souvent que votre médecin ne l'avait prescrit, contactez votre médecin et dites lui que votre enfant en a reçu moins qu'il n'aurait dû. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament ou le flacon , même vide.

-> Si vous oubliez de prendre ce médicament

Si vous oubliez d'administrer une injection à votre enfant, vous devez injecter la dose d'adalimumab dès que vous vous en rendez compte. Puis injectez à votre enfant la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n'aviez pas oublié une dose.

Si vous vous posez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.

L'administration d'adalimumab n'est pas recommandée pendant la grossesse.

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

- Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Ce médicament n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux. Il n'est pas possible de recommander des posologies.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les insuffisants hépatigues. Il n'est pas possible de recommander des posologies.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration de ce médicament.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Infections

Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose) avant, pendant et après le traitement par Humira. La durée d'élimination de l'adalimumab pouvant aller jusqu'à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.

Le traitement par adalimumab ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques, par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement par adalimumab doivent être pris en considération avant l'instauration du traitement (Cf. "autres infections opportunistes" ci-dessous).

Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par adalimumab doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas d'apparition d'une nouvelle infection grave ou d'une septicémie, l'administration d'adalimumab doit être interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser adalimumab chez des patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des médicaments immunosuppresseurs.


* Infections graves :

Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d'autres infections opportunistes, telles que listériose, légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par adalimumab.

Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite, arthrite septique et septicémie. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue fatale ont été rapportés.


* Tuberculose :

Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant adalimumab. Des cas de tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire (c'est-à-dire disséminée) ont été rapportés.

Avant l'instauration du traitement par adalimumab, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou non ("latente"). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien. Des tests de dépistage appropriés (par exemple test dermique à la tuberculine et radiographie pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs, que le test dermique à la tuberculine peut donner des fauxnégatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.

En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par adalimumab ne doit pas être instauré (Cf. rubrique "Contre-indications").

Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d'évaluer très attentivement le rapport bénéfice / risque du traitement.

En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d'un médecin spécialiste, qualifié dans le traitement de la tuberculose, doit être envisagée.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et conforme aux recommandations locales doit être mise en oeuvre avant le début du traitement par adalimumab.

Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l'instauration d'adalimumab chez les patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, chez qui l'administration d'un traitement anti-tuberculeux approprié ne peut être confirmée.

Des cas de réactivation d'une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des patients traités par adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par adalimumab.

Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par adalimumab.


* Autres infections opportunistes :

Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des patients traités par adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.

Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'adalimumab. Le diagnostic et la mise en place d'un traitement antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.


* Réactivation d'hépatite B

Une réactivation d'hépatite B s'est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y compris adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c'est-à-dire antigène de surface positif- Ag HBs positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'infection à VHB avant l'initiation d'un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels le test de dépistage de l'hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par adalimumab, il faut surveiller attentivement les signes et les symptômes d'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt. Il n'y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, adalimumab doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doit être initié.


* Evénements neurologiques

Les antagonistes du TNF, dont adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à l'apparition ou à l'exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladie démyélinisante du système nerveux central y compris de sclérose en plaques, de névrite optique et de maladie démyélinisante périphérique, y compris syndrome de Guillain-Barré. La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec adalimumab les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue récente ; l'arrêt du traitement doit être envisagé en cas d'apparition de l'un de ces troubles. L'association entre l'uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite intermédiaire non infectieuse avant l'instauration du traitement par adalimumab, et répétée régulièrement au cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central préexistante ou évolutive.


* Réactions allergiques

Au cours des essais cliniques, des réactions allergiques graves associées à adalimumab ont rarement été rapportées et des réactions allergiques non graves imputables à adalimumab ont été peu fréquentes. Des casde réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées, après administration d'adalimumab. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration d'adalimumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en oeuvre.


* Immunosuppression

Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des granulocytes neutrophiles.


* Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d'autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.

Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation, chez des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF (initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.

Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l'adalimumab. Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec adalimumab sont survenus chez des adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l'azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Le risque potentiel de l'association de l'azathioprine ou de la 6- mercaptopurine avec adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par adalimumab ne peut pas être exclu (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le traitement par adalimumab est poursuivi après le développement d'un cancer. En conséquence, une prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par adalimumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par adalimumab.Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités par anti-TNF y compris l'adalimumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti- TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un tabagisme important.

Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.


* Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénie y compris d'anémie aplasique ont été rapportés avec les anti-TNF. Des effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec adalimumab. Il doit être conseillé à tous les patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur) sous adalimumab. L'arrêt du traitement par adalimumab devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines significatives seront confirmées.


* Vaccinations

Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Il n'y a pas de données disponibles sur la transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant adalimumab.

Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par adalimumab.

Les patients sous ce médicament peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne des vaccins vivants. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière injection d'adalimumab chez la mère pendant la grossesse.


* Insuffisance cardiaque congestive

Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des patients sous adalimumab. Adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). Adalimumab est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (Cf. rubrique "Contre-indications"). Le traitement par adalimumab doit être arrêté chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.


* Processus auto-immuns

Le traitement par adalimumab peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement à long terme par adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient développe des symptômes invoquant un syndrome type lupus à la suite d'un traitement par adalimumab et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par adalimumab ne devra pas être poursuivi (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d'anti-TNF

Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. Par conséquent l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interaction").

L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres traitements de fond biologiques (par exemple anakinra et abatacept) ou avec d'autres anti-TNF n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections graves, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles (Cf. rubrique "Interaction").


* Chirurgie

L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par adalimumab nécessitant une intervention chirurgicale doit être attentivement surveillé afin de dépister des infections et des actions appropriées doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance d'adalimumab chez les patients opérés pour arthroplastie est limitée.


* Occlusion du grêle

Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent qu'adalimumab n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.


* Sujets âgés

La fréquence des infections graves chez les sujets traités par adalimumab âgés de plus de 65 ans (3,6 %) est
plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,4 %). Certains cas ont eu une issue fatale. Une
attention particulière concernant le risque d'infection doit être apportée lors du traitement des sujets
âgés.


* Population pédiatrique

Cf. "Vaccinations" ci-dessus


* Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l'adalimumab dont les données ont été recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue, avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l'adalimumab au cours du premier trimestre, ne révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.

Au cours d'une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et 120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses. La prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d'évaluation principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie congénitale majeure était de 6/69 (8,7 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une PR et de 5/74 (6,8 %) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95% 0,38-4,52), et de 16/152 (10,5 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une MC et de 3/32 (9,4 %) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95 % 0,31-4,16 ). L'OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95 % 0,45-2,73) pour les PR et MC combinées. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par l'adalimumab et les femmes non traitées par l'adalimumab pour les critères d'évaluation secondaires d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la naissance et d'infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.

Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène.

On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

En raison de son effet inhibiteur sur le TNFa, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L'adalimumab doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.

Chez les femmes traitées par l'adalimumab durant leur grossesse, l'adalimumab peut traverser le placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque accru d'infections. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière injection de la mère durant la grossesse.

* Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration de ce médicament.


* Fertilité

On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l'adalimumab sur la fertilité.

Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations, l'adalimumab étant présent dans le lait maternel à des concentrations équivalantes à 0,1 %–1 % des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Par conséquent, ce médicament peut être utilisé pendant l'allaitement.

Ce médicament peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l'administration de ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables").