Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, taxanes, code ATC : L01CD01


* Mécanisme d'action

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Paclitaxel contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d'une taille d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l'albumine d'une taille d'environ 10 nm. L'albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans paclitaxel favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l'albumine gp60, et que l'accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l'albumine.


* Efficacité et sécurité cliniques

-> Cancer du sein :

Des données provenant de 106 patientes ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patientes traitées au cours d'une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour soutenir l'utilisation de paclitaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.


- Études ouvertes simple bras :
Dans une des deux études, paclitaxel a été administré par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes à la dose de 175 mg/m2 à 43 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Lors du second essai, une dose de 300 mg/m2 a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes chez 63 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les patientes n'avaient pas reçu de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à 3 semaines d'intervalle. Les taux de réponse observés chez les patientes étaient respectivement de 39,5 % (IC de 95 % : 24,9 % - 54,2 %) et de 47,6 % (IC de 95 % : 35,3 % - 60,0 %). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m2 ; IC de 95 % : 4,6 - 6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg/m2 ; IC de 95 % : 4,2 - 9,8 mois).

- Étude comparative randomisée :
Cette étude multicentrique a été mené chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique traitées toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures associée à une prémédication pour prévenir le risque d'hypersensibilité (N = 225), soit par paclitaxel à la dose de 260 mg/m2 administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).

Soixante-quatre pour cent des patientes présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude ; 79 % d'entre elles présentaient des métastases viscérales ; et 76 % présentaient plus de 3 sites métastatiques atteints. Quatorze pour cent des patientes n'avaient jamais été soumises à une chimiothérapie antérieure ; 27 % seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40 % uniquement en traitement métastatique et 19 % dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patientes avaient été antérieurement exposées aux anthracyclines.

Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu'à la progression de la maladie, et ceux de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patientes ayant reçu au moins une première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.

Taux de réponse globale, temps médian jusqu'à la progression de la maladie et survie sans progression de la maladie estimés par l'investigateur

Critères d'efficacité

- Taux de réponse [IC de 95%] (%) au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie :
. Paclitaxel (260 mg/m2) : 26,5 [18,98, 34,05] (n = 132)
. Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2) : 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136)
. Valeur p : 0,006 (a)

- (*) Temps médian jusqu'à progression de la maladie [IC de 95 %] (semaines) au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie :
. Paclitaxel (260 mg/m2) : 20,9 [15,7, 25,9] (n = 131)
. Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2) : 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135)
. Valeur p : 0,011 (b)

- (*) Survie sans progression médiane [IC de 95 %] (semaines) au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie
. Paclitaxel (260 mg/m2) : 20,6 [15,6, 25,9] (n = 131)
. Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2) : 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135)
. Valeur p : 0,010 (b)

- (*)Survie [IC de 95 %] (semaines) au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie
. Paclitaxel (260 mg/m2) : 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131)
. Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2) : 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136)
. Valeur p : 0,020 (b)

(*)Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005.
(a) Test du Khi-2
(b) Test du Log-rank

La toxicité de ce médicament a été évaluée chez 229 patientes ayant reçu le produit au cours de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par l'amélioration d'un grade chez les patientes souffrant d'une neuropathie périphérique de grade 3, et ce à tout moment au cours du traitement. L'évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité cumulative de ce médicament après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l'état initial n'a pas été évaluée et reste inconnue.


* Adénocarcinome du pancréas

Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour comparer l'association paclitaxel/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu paclitaxel en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m2, suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1 000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients (N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du pancréas ayant été randomisés pour recevoir paclitaxel en association avec la gemcitabine, les patients étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L'indice de Karnofsky (KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents d'artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle étaient exclus de l'étude.

La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras paclitaxel/gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras paclitaxel/gemcitabine versus 15 % des patients du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras paclitaxel/gemcitabine et de 85 % dans le bras gemcitabine. La dose-intensité relative médiane de paclitaxel a été de 81 %. La dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras paclitaxel/gemcitabine (11 400 mg/m2) que dans le bras gemcitabine (9000 mg/m2).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST (version 1.0).

Résultats d'efficacité de l'étude randomisée chez des patients présentant un adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter).

-> Paclitaxel(125 mg/m2)/gemcitabine (N = 431)

- Survie globale
. Décès, n (%) : 333 (77)
. Médiane de survie globale, mois (IC à 95 %) : 8,5 (7,89 ; 9,53)
. RRA+G/G (IC à 95 %) (a) : 0,72 (0,617 ; 0,835)
. Valeur P (b) : < 0,0001
. Taux de survie, % (IC à 95 %) à 1 an : 35 % (29,7 ; 39,5)
. Taux de survie, % (IC à 95 %) à 2 ans : 9 % (6.2 ; 13,1)
. 75e percentile de survie globale (mois) : 14,8
- Survie sans progression
. Décès ou progression, n (%) : 277 (64)
. Médiane de survie sans progression, mois (IC à 95 %) : 5,5 (4,47 ; 5,95)
. RRA+G/G (IC à 95 %) (a) : 0,69 (0,581 ; 0,821)
. Valeur P (b) : < 0,0001
- Taux de réponse globale
. Réponse complète ou partielle confirmée, n (%) : 99 (23)
. IC à 95 % : 19,1 ; 27,2
. pA+G/pG (IC à 95 %) : 3,19 (2,178 ; 4,662)
. Valeur P (test du Chi2) : < 0,0001

-> Gemcitabine (N = 430)

- Survie globale
. Décès, n (%) : 359 (83)
. Médiane de survie globale, mois (IC à 95 %) : 6,7 (6,01 ; 7,23)
. RRA+G/G (IC à 95 %) (a) : 0,72 (0,617 ; 0,835)
. Valeur P (b) : < 0,0001
. Taux de survie, % (IC à 95 %) à 1 an : 22 % (18,1 ; 26,7)
. Taux de survie, % (IC à 95 %) à 2 ans : 4 % (2,3 ; 7,2)
. 75e percentile de survie globale (mois) : 11,4
- Survie sans progression
. Décès ou progression, n (%) : 265 (62)
. Médiane de survie sans progression, mois (IC à 95 %) : 3,7 (3,61 ; 4,04)
. RRA+G/G (IC à 95 %) (a) : 0,69 (0,581 ; 0,821)
. Valeur P (b) : < 0,0001
- Taux de réponse globale
. Réponse complète ou partielle confirmée, n (%) : 31 (7)
. IC à 95 % : 5,0 ; 10,1
. pA+G/pG (IC à 95 %) : 3,19 (2,178 ; 4,662)
. Valeur P (test du Chi2) : < 0,0001

IC = intervalle de confiance, RRA+G/G = rapport de risque paclitaxel+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = rapport des taux de réponse paclitaxel+gemcitabine/gemcitabine
(a) Modèle de risques proportionnels de Cox stratifié.
(b) Test du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (oui versus non).

Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par paclitaxel plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de 59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras paclitaxel/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d'une carcinose péritonéale, antécédents de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple), présence d'un stent biliaire lors de l'inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de 75 ans et plus des bras paclitaxel/gemcitabine et gemcitabine, le rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un taux de CA 19-9 normal lors de l'inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).

Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par paclitaxel/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.


* Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1 052 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L'étude visait à comparer paclitaxel en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPCavancé. Plus de 99 % des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade > ou = 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d'organes majeurs étaient exclus. Les patients (N = 521) ont reçu paclitaxel en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion de paclitaxel, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg x min/ml le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m2 avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg x min/ml. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l'étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmées par l'analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0). Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras paclitaxel plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33 % versus 25 %, p = 0,005 (Cf. données ci-dessous). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras paclitaxel plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie épidermoïde (N = 450, 41 % versus 24 %, p < 0,001) ; cependant, cette différence ne s'est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie globale. Il n'a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie non épidermoïde (N = 602, 26 % versus 25 %, p = 0,808).

Taux de réponse globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter) (analyse indépendante)

- Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521) : 170 (33 %)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 132 (25 %)

- IC à 95 %(%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521) : 28,6 ; 36,7
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 21,2 ; 28,5

- Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521) : 170 (33 %)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 132 (25 %)

- pA/pT (IC à 95,1%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521) : 1,313 (1,082 ;1,593)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 1,313 (1,082 ;1,593)

- Valeur p (a)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521) : 0,005
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 0,005

IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio paclitaxel + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse paclitaxel + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
(a) Valeur p basée sur un test du Chi2.

Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (selon l'évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale. Conformément à la ligne directrice de l'EMA relative aux aspects méthodologiques pour l'utilisation du critère de SSP, une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15 %. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % des Hazard Ratio associés étant inférieure à 1,176 (Cf. données ci-dessous).

Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)

-> Survie sans progression (a) (analyse indépendante)

- Décès ou progression, n (%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 429 (82 %)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 442 (83 %)
- SSP médiane (IC à 95 %) (mois)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 6,8 (5,7 ; 7,7)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 6,5 (5,7 ; 6,9)
- HRA/T (IC à 95 %)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 0,949 (0,830 ; 1,086)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 0,949 (0,830 ; 1,086)

-> Survie globale

- Nombre de décès, n (%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 360 (69 %)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 384 (72 %)

- SG médiane (IC à 95 %) (mois)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 12,1 (10,8 ; 12,9)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 11,2 (10,3 ; 12,6)

- RRA/T (IC à 95,1%)
. Paclitaxel (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N= 521) : 0,922 (0,797 ; 1,066)
. Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) : 0,922 (0,797 ; 1,066)

IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio paclitaxel + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse paclitaxel + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
(a) Conformément à la ligne directrice de l'EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l'utilisation du critère de SSP, les observations manquantes ou l'instauration d'un nouveau traitement ultérieur n'ont pas été censurées.


* Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (Cf. rubrique "Posologie").

L'étude ABI-007-PST-001, une étude de détermination de la dose de phase I/II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité préliminaire de ce médicament administré une fois par semaine chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires, comprenait un total de 106 patients âgés de > ou = 6 mois à < ou = 24 ans.

La phase I de l'étude comprenait un total de 64 patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans et a permis de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 240 mg/m2, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Dans la phase II, un total de 42 patients âgés de 6 mois à 24 ans et atteints d'un sarcome d'Ewing, d'un neuroblastome ou d'un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire ont été inclus selon un plan minimax en deux étapes de Simon afin d'évaluer l'activité antitumorale en fonction du taux de réponse globale (TRG). Sur ces 42 patients, un patient était âgé de < 2 ans, 27 patients étaient âgés de > ou = 2 à < 12 ans, 12 patients étaient âgés de > ou = 12 à < 18 ans et 2 patients adultes étaient âgés de > ou = 18 à 24 ans.

Les patients ont reçu un traitement à la DMT d'une durée médiane de deux cycles. Sur les 41 patients admissibles à une évaluation de l'efficacité à la phase I, un patient du groupe rhabdomyosarcome (N = 14) a présenté une réponse partielle (RP) confirmée, se traduisant par un TRG de 7,1 % (IC à 95 % : 0,2, 33,9). Aucune réponse complète (RC) confirmée ni aucune RP n'ont été observée ni dans le groupe sarcome d'Ewing (N = 13) ni dans le groupe neuroblastome (N = 14). Aucun des bras de traitement n'est passé à la phase II, car le protocole définissait une exigence de > ou = 2 patients présentant une réponse confirmée, et cette exigence n'a pas été satisfaite.

La médiane de survie globale, qui tient compte de la période de suivi à un an, était de 32,1 semaines pour le groupe sarcome d'Ewing (IC à 95 % de 21,4 à 72,9), de 32,0 semaines pour le groupe neuroblastome (IC à 95 % de 12 à non établi) et de 19,6 semaines pour le groupe rhabdomyosarcome (IC à 95 % de 4 à 25,7).

Le profil de sécurité global de ce médicament chez les patients pédiatriques était conforme avec le profil de sécurité connu de ce médicament chez l'adulte (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ces résultats ont conduit à la conclusion que ce médicament en monothérapie n'apporte pas un bénéfice significatif en termes d'activité clinique ou de survie qui justifierait la poursuite de son développement pour la population pédiatrique.

La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes d'Abraxane à des doses allant de 80 à 375 mg/m2 a été mesurée au cours d'études cliniques. L'exposition au paclitaxel (ASC) augmentait linéairement de 2 653 à 16 736 ng.h/ml après l'administration de doses allant de 80 à 300 mg/m2.

Lors d'une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l'administration de paclitaxel par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2 en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m2 de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée sous paclitaxel était plus importante (43 %) que celle suivant l'injection de paclitaxel avec solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n'a été observée dans les demi-vies d'élimination terminale.

Lors d'une étude à doses répétées chez 12 patients recevant paclitaxel par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2, la variabilité intra-patient de l'ASC était de 19 % (de 3,21 % à 27,70 %). Aucun signe d'accumulation du paclitaxel n'a été observé lors des multiples cures de traitement.


* Distribution

Après administration de paclitaxel chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %).

La liaison aux protéines du paclitaxel après administration de paclitaxel a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec paclitaxel (6,2 %) qu'avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent, l'exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec paclitaxel qu'avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s'expliquer par le fait que le paclitaxel n'est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 microgrammes/ml) indiquent que le taux de liaison protéique du paclitaxel n'est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine.

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d'environ 1 741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une fixation tissulaire importantes du paclitaxel.


* Biotransformation et élimination

Selon l'analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6 alpha-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 alpha-3'-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par le CYP2C8, le CYP3A4 et de façon concomitante par les CYP2C8 et CYP3A4.

Chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes d'Abraxane à la dose de 260 mg/m2, la valeur moyenne de l'excrétion urinaire cumulée de substance active sous forme inchangée s'élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous forme de métabolites 6 alpha-hydroxypaclitaxel et 3'-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l'importance de la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.

Dans l'éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m2 et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.


* Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population de paclitaxel a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et = 1,5 x LNS) n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et = 3 x LNS) ou sévère (bilirubine totale > 3 et = 5 x LNS), la vitesse d'élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22 % à 26 % et l'ASC moyenne augmentée d'environ 20 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la Cmax moyenne du paclitaxel. De plus, l'élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l'albuminémie.

La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition à paclitaxel.

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ni chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice [Draft guidance] de la FDA). L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 et < 90 ml/min) n'a pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (ASC et Cmax) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.


* Sujets âgés

L'analyse pharmacocinétique de population de paclitaxel incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle montre que l'âge n'a pas d'influence significative sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (ASC et Cmax) du paclitaxel.

Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de = 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas d'effet sur l'exposition plasmatique au paclitaxel.


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique du paclitaxel après une administration intraveineuse de 30 minutes à des doses de 120 mg/m2 à 270 mg/m2 a été déterminée chez 64 patients (2 à < ou = 18 ans) dans la phase I d'une étude de phase I/II menée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m2, l'AUC(0-inf) et la Cmax moyennes du paclitaxel variaient respectivement de 8 867 à 14 361 ng.h/ml et de 3 488 à 8 078 ng/ml.

Les valeurs d'exposition au médicament maximales normalisées en fonction de la dose étaient comparables dans la gamme de doses étudiées ; cependant, les valeurs d'exposition au médicament totales normalisées en fonction de la dose étaient comparables uniquement entre 120 mg/m2 et 240 mg/m2, avec l'AUC infini normalisée en fonction de la dose la plus basse pour le niveau de dose de 270 mg/m2. À la DMT de 240 mg/m2, la clairance moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 13,5 heures.

Chez les enfants et les adolescents, l'exposition au paclitaxel augmentait avec l'administration de doses plus élevées et les expositions hebdomadaires au médicament étaient plus élevées que chez les patients adultes.


* Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population de paclitaxel indiquent que le sexe, la race (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n'ont pas d'effet cliniquement important sur l'exposition systémique (ASC et Cmax) du paclitaxel. L'ASC du paclitaxel est diminuée d'environ 25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas claire.

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées en clinique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s'est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris) mais ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames ni dans celui de mutation génique directe dans des cellules d'ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (CHO/HGPRT).

Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité lorsqu'il est administré avant et pendant la période d'accouplement chez des rats mâles et femelles et à une foetotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l'animal ont montré des effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés en clinique.

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et service d'hématologie, cancérologie et oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement standard incluant une anthracycline n'est pas indiqué (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Paclitaxel en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.

Ce médicament en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Précautions à prendre pour la préparation et l'administration
Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, ce médicament doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la dispersion avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Ce médicament doit être dilué et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l'équipe soignante ne doivent pas manipuler ce médicament.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l'administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion de ce médicament à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.

- Reconstitution et administration du produit
Ce médicament est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

. Flacon de 100 mg : à l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon de ce médicament.

. Flacon de 250 mg : à l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 50 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon de ce médicament.

La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d'éviter tout risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement dans la poudre.

Une fois l'ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu'à la remise en dispersion complète de toute la poudre lyophilisée.
Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d'agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu'à leur disparition.

La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des agrégats de dispersion reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en dispersion complète avant utilisation.

Inspecter la dispersion contenue dans le flacon pour vérifier l'absence de toute particule de matière. Ne pas administrer la dispersion reconstituée si des particules de matière sont observées dans le flacon.

Calculer le volume total de dispersion à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et injecter la quantité appropriée de ce médicament reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en PVC ou non.

L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (c'est-à-dire, seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer ce médicament peut entraîner la formation de filaments protéiques.
Administrer ce médicament à l'aide d'un set de perfusion muni d'un filtre de 15 micromètres, afin d'éviter l'administration de ces filaments.

L'utilisation d'un filtre de 15 micromètres élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L'utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 µm peut provoquer une obturation de ces filtres.
L'utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) n'est pas nécessaire pour préparer ou administrer ce médicament.

Après l'administration de ce médicament, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l'administration de la dose complète.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Ce médicament ne doit être administré que sous la responsabilité d'un oncologue qualifié au sein d'une unité spécialisée dans l'administration d'agents cytotoxiques. Il ne doit ni remplacer ni être substitué par d'autres formulations de paclitaxel.

Administrer la dispersion reconstituée de ce médicament par voie intraveineuse, à l'aide d'un set de perfusion muni d'un filtre de 15 micromètres. Après l'administration de ce médicament, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) afin de garantir l'administration de la dose complète.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l'administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion de paclitaxel à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.

La sécurité et l'efficacité de paclitaxel chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de paclitaxel dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein ou de l'adénocarcinome du pancréas métastatiques.

La sécurité et l'efficacité de paclitaxel chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de paclitaxel dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein ou de l'adénocarcinome du pancréas métastatiques.

La sécurité et l'efficacité de paclitaxel chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de paclitaxel dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein ou de l'adénocarcinome du pancréas métastatiques.

La sécurité et l'efficacité de paclitaxel chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de paclitaxel dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein ou de l'adénocarcinome du pancréas métastatiques.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme susceptible de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme susceptible de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

Il convient de reprendre le traitement par ce médicament uniquement si le taux de plaquettes > 100000/mm3.

L'erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec paclitaxel en association avec la gemcitabine.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d'ASAT > 10 x LNS.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT < ou = 10 x LNS)

Les hommes traités par paclitaxel ne doivent pas concevoir pendant la durée du traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Allaitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement")
- Patients dont le taux de neutrophiles avant traitement est <1500/mm3.

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

- mettre une blouse à manches longues et poignets serrés afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,
- porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,
- mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,
- préparer la solution sur un champ de travail,
- arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,
- éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,
- détruire les déchets toxiques,
- manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Chez les patients présentant un cancer du sein métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 et < ou = 5 x LNS et ASAT < ou = 10 x LNS), une réduction de 20 % de la dose est recommandée. La dose réduite pourra être augmentée à la dose utilisée chez les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère le traitement pendant au moins deux cycles

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement par ce médicament et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement.

Ce médicament est responsable de stérilité chez les rats mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Avant de commencer un traitement par ce médicament, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.

Les hommes traités par paclitaxel ne doivent pas concevoir pendant la durée du traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une adaptation de la dose de ce médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min)

Ce médicament est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine pouvant avoir des propriétés pharmacologiques très différentes des autres formulations de paclitaxel (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Ne pas le remplacer par d'autres formulations de paclitaxel ou l'utiliser à leur place.


* Hypersensibilité

De rares cas de réaction d'hypersensibilité graves, dont de très rares réactions anaphylactiques d'évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d'hypersensibilité, ce médicament devra être immédiatement arrêté, un traitement symptomatique devra être mis en place et le patient ne devra pas être à nouveau exposé au paclitaxel.


* Hématologie

Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous ce médicament. La neutropénie est dose-dépendante et est une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d'effectuer une surveillance étroite de la numération sanguine tout au long du traitement par ce médicament.
Il convient de reprendre le traitement par ce médicament uniquement si le taux de neutrophiles redevient >1500 et le taux de plaquettes >100000/mm3 (Cf. rubrique "Posologie").


* Neuropathie

Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous paclitaxel. Toutefois, des symptômes sévères se développent plus rarement. La survenue d'une neuropathie sensitive de grades 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. En cas d'apparition d'une neuropathie sensitive de grade 3 pendant le traitement par paclitaxel en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu'à la résolution de la neuropathie à un grade 1 ou 2, et il est alors recommandé de réduire la dose pour toutes les cures suivantes de paclitaxel (Cf. rubrique "Posologie"). En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade > ou = 3 pendant le traitement par paclitaxel en association avec la gemcitabine, l'administration de paclitaxel doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le traitement par paclitaxel sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au grade 0 ou 1 (Cf. rubrique "Posologie"). En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade > ou = 3 pendant le traitement par paclitaxel en association avec le carboplatine, le traitement doit être suspendu jusqu'à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose pour toutes les cures suivantes de paclitaxel et de carboplatine (Cf. rubrique "Posologie").


* Septicémie

Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l'association paclitaxel - gemcitabine. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l'administration de paclitaxel et de gemcitabine doit être suspendue jusqu'à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit > ou = 1500/mm3, puis le traitement sera repris à doses réduites (Cf. rubrique "Posologie").


* Pneumopathie

Une pneumopathie est survenue chez 1 % des patients recevant paclitaxel en monothérapie et chez 4 % des patients recevant paclitaxel en association avec la gemcitabine. Tous les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu'une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par paclitaxel et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés doivent être instaurés rapidement (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique

La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d'insuffisance hépatique, il convient de se montrer prudent lors de l'administration de ce médicament à des patients insuffisants hépatiques. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes de myélosuppression ; ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue d'une myélosuppression sévère.

Pacrlitaxel n'est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d'ASAT > 10 x LNS. De plus, paclitaxel n'est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT < ou = 10 x LNS) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques).


* Cardiotoxicité

De rares cas d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été observés chez des individus recevant ce médicament. La plupart d'entre eux avaient été exposés au préalable à des médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines ou présentaient une pathologie cardiaque sous-jacente. Par conséquent, les patients recevant ce médicament doivent être étroitement surveillés par leur médecin quant au risque de survenue d'événements cardiaques.


* Métastases du système nerveux central :

L'efficacité et l'innocuité de ce médicament chez les patients atteints de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n'ont pas été établies. Les métastases du SNC sont généralement mal contrôlées par la chimiothérapie systémique.


* Symptômes gastro-intestinaux

Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées suite à l'administration de ce médicament, ils peuvent être traités avec des agents antiémétiques et antidiarrhéiques courants.


* Affections oculaires

Des cas d'oedème maculaire cystoïde ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser rapidement un examen ophtalmologique complet. En cas de diagnostic d'oedème maculaire cystoïde, le traitement par ce médicament devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Patients âgés de 75 ans et plus

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n'a pas été démontré de bénéfice du traitement par paclitaxel en association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les patients très âgés (> ou = 75 ans) ayant reçu ce médicament et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement, incluant toxicités hématologiques, neuropathie périphérique, diminution de l'appétit et déshydratation. La capacité à tolérer ce médicament en association avec la gemcitabine doit être évaluée soigneusement chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus, en prenant particulièrement en compte l'indice de performance, les comorbidités et le risque accru d'infections (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Autres

Bien que les données disponibles soient limitées, il n'a pas été démontré de bénéfice évident en termes d'allongement de la survie globale chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas ayant un taux de CA 19-9 normal avant le début du traitement par paclitaxel plus gemcitabine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").
L'erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec paclitaxel en association avec la gemcitabine (Cf. rubrique "Interactions").


* Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

Il existe des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

- Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant la durée du traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.

- Grossesse
Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec ce médicament. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

- Fertilité
Ce médicament est responsable de stérilité chez les rats mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Selon les résultats obtenus sur les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise. Avant de commencer un traitement par ce médicament, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ce médicament.

Ce médicament a une influence faible à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ce médicament peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.