Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS OPHTALMOLOGIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS,
code ATC : S01BC10


* Mécanisme d'action

Le népafénac est une prodrogue anti-inflammatoire non stéroïdienne et un analgésique. Après instillation oculaire, le népafénac pénètre dans la cornée où il est transformé par les hydrolases des tissus oculaires en amfénac, un anti-inflammatoire non stéroïdien. L'amfénac inhibe l'action de la prostaglandine H synthase (cyclooxygénase) qui est une enzyme nécessaire dans la production des prostaglandines.


* Pharmacologie secondaire

Chez le lapin, il a été démontré que le népafénac inhibait la rupture de la barrière hématorétinienne, de façon concomitante avec la suppression de la synthèse des PGE2. Ex vivo, il a été démontré qu'une application locale unique de népafénac inhibait la synthèse des prostaglandines dans l'iris/corps ciliaire (85 % - 95 %) et la rétine/choroïde (55 %) pour une durée pouvant atteindre respectivement 6 et 4 heures.


* Effets pharmacodynamiques

La plus grande partie de la conversion hydrolytique a lieu dans la rétine/choroïde puis dans l'iris/corps ciliaire et dans la cornée, en liaison avec le niveau de vascularisation des tissus.

Les résultats d'études cliniques montrent que ce collyre n'a pas d'effet significatif sur la pression intraoculaire.


* Efficacité clinique et tolérance

- Prévention et traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires liées à une chirurgie de la cataracte
Trois études pivots ont été conduites afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du népafénac, administré 3 fois par jour, comparé au placebo et/ou au kétorolac trométhamine dans la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires chez des patients subissant une chirurgie de la cataracte. Dans ces études, le traitement avec le médicament testé a été initié le jour précédant l'intervention, puis le jour de l'intervention et jusqu'à 2-4 semaines après l'intervention. De plus, presque tous les patients ont reçu une antibioprophylaxie, conformément à la pratique des centres d'essai clinique.

Dans 2 études en double aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo, les patients traités avec le népafénac ont eu significativement moins d'inflammation (Tyndall protéique et cellulaire) que ceux traités avec le placebo du début de la période post-opératoire jusqu'à la fin du traitement.

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo et versus substance active, les patients traités avec le népafénac ont eu significativement moins d'inflammation que ceux traités avec le placebo. De plus, le népafénac était non-inférieur au kétorolac 5 mg/ml pour diminuer l'inflammation et la douleur oculaire, et était légèrement plus confortable à l'instillation.

Dans le groupe népafénac, un pourcentage significativement plus élevé de patients a rapporté une absence de douleur oculaire après une chirurgie de la cataracte par rapport au groupe placebo.

- Réduction du risque d'oedème maculaire post-opératoire lié à une chirurgie de la cataracte chez les patients diabétiques
Quatre études (deux conduites chez des patients diabétiques et deux chez des patients non diabétiques) ont été conduites afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de ce médicament dans la prévention de l'oedème maculaire post-opératoire lié à une chirurgie de la cataracte. Dans ces études, le traitement avec le médicament testé a été initié le jour précédant l'intervention, puis le jour de l'intervention et jusqu'à 90 jours après l'intervention.

Dans 1 étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de rétinopathie diabétique, un pourcentage significativement plus élevé de patients dans le groupe placebo a développé un oedème maculaire (16,7 %) par rapport aux patients traités avec ce médicament (3,2 %). Un pourcentage plus élevé de patients traités avec le placebo (11,5%) a connu une diminution du score de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) de plus de 5 lettres de Jour 7 à Jour 90 (ou sortie anticipée) par rapport aux patients traités avec ce médicament (5,6 %). Plus de patients traités avec le népafénac ont obtenu une amélioration de 15 lettres du MAVC par rapport aux patients traités par le placebo, respectivement 56,8 % et 41,9 %, p = 0,019.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec NEVANAC dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires liées à une chirurgie de la cataracte et dans la prévention du risque d'oedème maculaire post-opératoire (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Suite à une instillation de ce médicament collyre dans les deux yeux, 3 fois par jours, des concentrations plasmatiques faibles mais quantifiables de népafénac et d'amfénac ont été observées chez la majorité des sujets, respectivement 2 et 3 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, après une administration oculaire, les Cmax plasmatiques du népafénac et de l'amfénac étaient respectivement de 0,310 +/- 0,104 ng/ml et de 0,422 +/- 0,121 ng/ml.


* Distribution

L'amfénac a une forte affinité envers les protéines sériques de l'albumine. In vitro, le pourcentage de liaison avec l'albumine du rat, l'albumine humaine et le sérum humain était respectivement de 98,4%, 95,4% et 99,1%.
Des études chez le rat ont montré que des produits radio-marqués apparentés à la substance active sont distribués largement dans le corps après administration de doses orales uniques et répétées de népafénac-14C.


* Métabolisme

Le népafénac est activé relativement rapidement en amfénac par les hydrolases intraoculaires.
Ensuite, l'amfénac est largement métabolisé en métabolites plus polaires impliquant une hydroxylation du noyau aromatique, et conduisant à la formation de métabolites glucuronoconjugués. Les analyses par radiochromatographie avant et après hydrolyse de la bêta-glucuronidase montrent que tous les métabolites étaient sous forme de glucuronoconjugués à l'exception de l'amfénac. L'amfénac était le métabolite plasmatique principal, représentant environ 13% de la radioactivité plasmatique totale. Le deuxième métabolite plasmatique identifié comme le plus abondant, était le 5-hydroxy-népafénac correspondant à environ 9% de la radioactivité totale à Cmax.

Interaction avec d'autres médicaments : In vitro, à des concentrations allant jusqu'à 300 ng/ml, ni le népafénac ni l'amfénac n'inhibe l'activité métabolique de la plupart des cytochromes P450 humains (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Les interactions avec des médicaments administrés en même temps ayant une activité sur le métabolisme des cytochromes sont donc improbables. Les interactions induites par les protéines de liaison sont également improbables.


* Elimination

Après administration orale de népafénac marqué au carbone 14 à des volontaires sains, l'élimination urinaire a été déterminée comme étant la voie principale d'élimination de la radioactivité, comptant pour environ 85 % de la dose alors que l'élimination fécale représentait environ 6 % de la dose. Le népafénac et l'amfénac n'étaient pas quantifiables dans les urines.

Les concentrations dans l'humeur aqueuse ont été mesurées 15, 30, 45 et 60 minutes après administration d'une dose unique de ce médicament chez 25 patients ayant subi une chirurgie de la cataracte. Les concentrations moyennes maximales dans l'humeur aqueuse ont été observées 1 heure après l'administration (népafénac 177 ng/ml, amfénac 44,8 ng/ml). Ces résultats indiquent une pénétration rapide dans la cornée.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le népafénac n'a pas été évalué dans des études de carcinogénicité à long terme.

Dans les études de reproduction réalisées avec le népafénac chez le rat, des doses maternelles toxiques > ou = 10 mg/kg ont été associées à des dystocies, une augmentation de la perte post-implantation, une réduction du poids et de la taille du foetus et une réduction de la survie foetale. Chez les lapines gravides, une dose maternelle de 30 mg/kg qui a provoqué une légère toxicité maternelle, a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence des malformations de la portée.