Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA26


* Mécanisme d'action

Belimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 lambda spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Belimumab bloque la liaison de la proteine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Belimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, belimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.

Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies autoimmunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n'est pas totalement élucidée.


* Effets pharmacodynamiques

Des modifications des biomarqueurs ont été observées au cours des essais cliniques avec belimumab administré par voie intraveineuse. Chez les patients adultes atteints de LS présentant une hypergammaglobulinémie, une normalisation du taux d'IgG a été observée à la semaine 52 chez 49 % des patients sous belimumab et chez 20 % de ceux sous placebo.

Parmi les patients atteints de LS présentant des anticorps anti-ADN natif, les taux en anticorps anti-ADN natif se sont négativés chez 16 % des patients sous belimumab, contre seulement 7 % des patients sous placebo à la semaine 52.

Chez les patients atteints de LS présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 38 % et 44 % des patients sous belimumab et chez 17 % et 18 % de ceux sous placebo.

Parmi les anticorps anti-phospholipides, seuls les anticorps anti-cardiolipine ont été mesurés. Pour les anticorps IgA anti-cardiolipine une réduction de 37 % (p=0,0003) a été observée à la semaine 52, pour les anticorps IgG anti-cardiolipine une réduction de 26 % (p=0,0324) a été observée à la semaine 52 et pour les anticorps IgM anti-cardiolipine une réduction de 25 % (p=NS ; 0,46) a été observée.

Les modifications des taux de lymphocytes B (comprenant les lymphocytes B naïfs, B mémoires et activés, et les plasmocytes) et d'IgG apparaissant chez des patients atteints de LS traités par du bélimumab administré par voie intraveineuse ont été évaluées dans une étude d'extension non contrôlée à long terme. Après 7 ans et demi de traitement (incluant l'étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87 % des lymphocytes B naïfs, de 67 % des lymphocytes B mémoires, de 99 % des lymphocytes B activés, et une réduction médiane de 92 % des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans, une réduction médiane de 28 % des taux d'IgG a été observée, avec 1,6 % des sujets ayant présenté une diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dl Au cours de l'étude, l'incidence rapportée des effets indésirables est restée globalement stable ou a diminué.

Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, après un traitement par belimumab (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo, une augmentation des taux sériques d'IgG a été constatée, et était associée à une diminution de la protéinurie. De plus faibles augmentations des taux d'IgG sériques ont été observées dans le groupe Benlysta par rapport au groupe placebo, comme attendu du mécanisme d'action connu du bélimumab. A la semaine 104, le pourcentage médian d'augmentation des IgG par rapport à la valeur initiale était de 17 % pour le groupe belimumab et de 37 % pour le groupe placebo. Les réductions des auto-anticorps, les augmentations du complément et les diminutions des lymphocytes B totaux et des sous-types de lymphocytes B circulants observées étaient cohérents avec les études dans le LS.

Dans une étude menée chez des patients pédiatriques atteints de LS (âgés de 6 à 17 ans), la réponse pharmacodynamique était comparable aux données chez l'adulte.


* Immunogénicité

La sensibilité du test pour les anticorps neutralisants et les auto-anticorps anti-bélimumab non spécifiques (Anti-Drug Antibody : ADA) est limitée par la présence du médicament dans les échantillons prélevés. L'apparition d'anticorps neutralisants et d'anticorps non spécifiques anti-bélimumab dans la population étudiée n'est donc pas connue. Au cours des deux études de phase III chez les adultes dans le LS, des anticorps anti-bélimumab ont été détectés de façon persistante chez 4 patients sur 563 (0,7 %) appartenant au groupe recevant 10 mg/kg de bélimumab et 27 patients sur 559 (4,8 %) appartenant au groupe recevant 1 mg/kg de bélimumab.

Parmi les patients de ces études de phase III dans le LS ayant des taux persistants d'anticorps, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) et 1/4 (25 %) des patients appartenant respectivement au groupe placebo, 1 mg/kg et 10 mg/kg, ont présenté des effets indésirables le jour de l'administration du bélimumab. Ces réactions liées à la perfusion n'ont pas été jugées graves et présentaient une gravité légère à modérée. Peu de patients ayant des ADA positifs ont développé des effets indésirables graves/sévères. La fréquence des réactions liées à la perfusion chez les patients ayant des ADA positifs persistants est comparable à celle des patients n'ayant pas d'ADA : 75/552 (14 %) des patients sous placebo, 78/523 (15 %) des patients recevant 1 mg/kg et 83/559 (15 %) des patients recevant 10 mg/kg.

Dans l'étude dans la glomérulonéphrite lupique où 224 patients ont reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.

Dans une étude menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de LS (n=53), aucun patient n'a développé d'anticorps anti-bélimumab.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Perfusion intraveineuse chez les adultes

L'efficacité de ce médicament administré par voie intraveineuse a été évaluée lors de 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez 1 684 patients ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment ; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) > ou = 6 et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs [titre AAN > ou = 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs [> ou = 30 unités/ml]). Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique comportant (seuls ou en association) : corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Le protocole de ces deux études était similaire sauf pour la durée de traitement : l'étude BLISS-76 étant sur une période de 76 semaines et l'étude BLISS-52 sur 52 semaines. Pour ces deux études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été déterminé au bout de 52 semaines.

Les patients atteints de néphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du système nerveux central liées au lupus ont été exclus.

BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe de l'Ouest. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (76 % ; > 7,5 mg/jour : 46 %), des immunosuppresseurs (56 %) et des antipaludéens (63 %).

BLISS-52 a été menée principalement en Amérique du Sud, en Europe de l'Est, en Asie et en Australie. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (96 % ; > 7,5 mg/jour : 69 %), des immunosuppresseurs (42 %) et des antipaludéens (67 %).

Le jour de l'inclusion, 52 % des patients avaient un lupus systémique très actif (score SELENASLEDAI > 10), 59 % d'entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 60 % des atteintes musculoarticulaires, 16 % des troubles hématologiques, 11 % une atteinte rénale et 9 % des atteintes vasculaires (BILAG A ou B à l'inclusion).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, pour chacun des critères suivants :

- Réduction d'au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI et
- pas de nouvelle atteinte de système ou organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B et
- pas d'aggravation de l'état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation > 0,30 point sur l'échelle visuelle analogique PGA [Physician's Global Assessment]).

Cet index (SRI) mesure la réduction de l'activité de la maladie lupique, sans atteinte d'un nouvel organe ou système ni aggravation de l'état de santé global du patient.

Taux de réponse à 52 semaines


* BLISS-76

-> Réponse

- Taux de réponse (SRI)
. Placebo(*) (n = 275) : 33,8%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 43,2 % (p = 0,021)

- Différence observée versus placebo
. Placebo(*) (n = 275) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 9,4%

- Odds ratio (IC de 95 %)
. Placebo(*) (n = 275) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 1,52 (1,07-2,15)

-> Composantes du SRI

- Pourcentage de patients avec une diminution > ou = 4 points du score SELENASLEDAI
. Placebo(*) (n = 275) : 35,6%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 46,9 % (p = 0,006)

- Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B)
. Placebo(*) (n = 275) : 65,1%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 69,2% (p=0,32)

- Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)
. Placebo(*) (n = 275) : 62,9%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 273) : 69,2% (p=0,13)


* BLISS-52

-> Réponse

- Taux de réponse (SRI)
. Placebo(*) (n = 287) : 43,6%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 57,6 % (p = 0,0006)

- Différence observée versus placebo
. Placebo(*) (n = 287) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 14,0%

- Odds ratio (IC de 95 %)
. Placebo(*) (n = 287) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 1,83 (1,30-2,59)

-> Composantes du SRI

- Pourcentage de patients avec une diminution > ou = 4 points du score SELENASLEDAI
. Placebo(*) (n = 287) : 46,0%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 58,3 % (p = 0,0024)

- Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B)
. Placebo(*) (n = 287) : 73,2%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 81,4% (p=0,018)

- Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)
. Placebo(*) (n = 287) : 69,3%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 290) : 79,7% (p=0,0048)



* Analyse poolée des études BLISS-76 et BLISS-52

-> Réponse

- Taux de réponse (SRI)
. Placebo(*) (n = 562) : 38,8%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 50,6 % (p < 0,0001)

- Différence observée versus placebo
. Placebo(*) (n = 562) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 11,8%

- Odds ratio (IC de 95 %)
. Placebo(*) (n = 562) : -
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 1,68 (1,32-2,15)

-> Composantes du SRI

- Pourcentage de patients avec une diminution > ou = 4 points du score SELENASLEDAI
. Placebo(*) (n = 562) : 40,9%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 52,8 % (p < 0,0001)

- Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B)
. Placebo(*) (n = 562) : 69,2%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 75,5% (p=0,019)

- Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)
. Placebo(*) (n = 562) : 66,2%
. Belimumab 10 mg/kg(*) (n = 563) : 74,6% (p=0,0017)

(*) Tous les patients avaient un traitement standard.

L'analyse groupée des deux études a montré que le pourcentage de patients recevant > 7,5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l'inclusion, et dont la dose moyenne de corticoïde a été diminuée d'au moins 25 % pour atteindre une dose de prednisone (ou équivalent) < ou = 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52, était de 17,9 % pour le groupe de ce médicament et de 12,3 % pour le groupe sous placebo (p = 0,0451).

Les poussées lupiques ont été définies par l'index "modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index". Dans l'analyse groupée, le délai moyen jusqu'à la première poussée a été retardé chez les patients recevant ce médicament, comparés à ceux recevant le placebo (110 contre 84 jours, Risque Relatif = 0,84, p = 0,012). Des poussées sévères ont été observées chez 15,6 % des patients du groupe de ce médicament et chez 23,7 % des patients du groupe placebo après 52 semaines (différence de traitement observée = -8,1 %; Risque Relatif = 0,64, p = 0,0011).

Dans l'analyse groupée, ce médicament a montré comparativement au placebo, une amélioration de la fatigue mesurée sur l'échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne du score à la semaine 52 par rapport à l'inclusion est significativement plus importante dans le groupe recevant ce médicament comparativement au groupe sous placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).

Les analyses univariées et multivariées du critère principal au sein de sous-groupes prédéfinis ont montré que le bénéfice le plus important avait été observé chez les patients présentant une maladie fortement active, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI > ou = 10 ou les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie ou ceux présentant des taux de complément bas.

Une analyse post-hoc a identifié des sous-populations de patients fortement répondeurs, tels que les patients présentant à l'inclusion, un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natifs positifs. Cf. ci-dessous pour les résultats de cet exemple d'un groupe avec une activité de la maladie plus élevée. Parmi ces patients, 64,5 % avaient un score SELENA-SLEDAI > ou = 10 à l'inclusion.


Patients avec un taux de complément bas et présence d'anticorps anti-ADN natifs à l'inclusion

Sous-population


* Données groupéesdes études BLISS-76 et BLISS-52

Anticorps anti-ADN natifs ET taux de complément bas

- Placebo (n = 287)
. Taux de réponse (SRI) à 52 semaines (%) : 31,7
. Différence observée versus placebo (%) : -
. Taux de réponse SRI (excluant les variations du taux de complément et d'anticorps anti-ADN natifs) à 52 semaines (%) : 28,9
. Différence observée versus placebo (%) : -
. Poussées sévères sur 52 semaines : -
. Patients présentant une poussée sévère (%) : 29,6
. Différence observée versus placebo (%) : -
. Délai écoulé jusqu'à la poussée sévère [Risque Relatif (IC 95 %)] : -
. Réduction de prednisone de > ou = 25 % par rapport à l'inclusion à < ou = 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52 (*) (%) : (n=173) 12,1
. Différence observée versus placebo (%) : -
. Réduction de la fatigue (score FACIT) entre le jour de l'inclusion et la semaine 52 (moyenne) : 1,99
. Différence observée versus placebo (différence moyenne) : -

- Belimumab 10 mg/kg (n = 305)
. Taux de réponse (SRI) à 52 semaines (%) : 51,5 (p< 0,0001)
. Différence observée versus placebo (%) : 19,8
. Taux de réponse SRI (excluant les variations du taux de complément et d'anticorps anti-ADN natifs) à 52 semaines (%) : 46,2 (p< 0,001)
. Différence observée versus placebo (%) : 17,3
. Poussées sévères sur 52 semaines : -
. Patients présentant une poussée sévère (%) : 19,0
. Différence observée versus placebo (%) : 10,6
. Délai écoulé jusqu'à la poussée sévère [Risque Relatif (IC 95 %)] : 0,61 (0,44 - 0,85) (p=0,0038)
. Réduction de prednisone de > ou = 25 % par rapport à l'inclusion à < ou = 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52 (*) (%) : (n=195) 18,5 (p=0,0964)
. Différence observée versus placebo (%) : 6,3
. Amélioration de la fatigue (score FACIT) entre le jour de l'inclusion et la semaine 52 (moyenne) : 4,21 (p=0,0048)
. Différence observée versus placebo (différence moyenne) : 2,21


* Etude BLISS-76 uniquement

- Placebo (n = 131)
. Taux de réponse (SRI) à 76 semaines (%) : 27,5
. Différence observée versus placebo (%) : -

- Belimumab 10 mg/kg (n = 134)
. Taux de réponse (SRI) à 76 semaines (%) : 39,6 (p=0,0160)
. Différence observée versus placebo (%) : 12,1

(*) Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l'inclusion


* Glomérulonéphrite lupique

Dans les études dans le LS par voie intraveineuse, décrites ci-dessus, les patients qui présentaient une glomérulonéphrite lupique active sévère ont été exclus ; cependant, 11 % des patients à l'inclusion présentaient une atteinte rénale (selon le critère d'évaluation du BILAG A ou B). L'étude suivante a été menée dans la glomérulonéphrite lupique active.

L'efficacité et la tolérance de bélimumab 200 mg administré par voie sous-cutanée aux patients atteints de glomérulonéphrite lupique active sont basées sur les données d'administration de Benlysta 10 mg/kg administré par voie intraveineuse, ainsi que sur la modélisation et la simulation pharmacocinétiques.

L'efficacité et la tolérance de bélimumab 10 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant une heure aux jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1 :1), en double aveugle et contrôlée versus placebo, d'une durée de 104 semaines, chez 448 patients atteints de glomérulonéphrite lupique active. Les patients avaient un diagnostic clinique de LS selon les critères de classification ACR, une biopsie montrant une glomérulonéphrite lupique de classe III, IV et/ou V et avaient une maladie rénale active au moment de la sélection nécessitant un traitement standard Les traitements standard incluaient des corticoïdes, 0 à 3 administrations par voie intraveineuse de méthylprednisolone (500 à 1000 mg par injection), suivie d'une administration par voie orale de prednisone à la posologie de 0,5 à 1 mg/kg/jour avec une dose journalière totale < ou = 60 mg/jour et une diminution = 10 mg/jour avant la semaine 24, avec :
- mycophénolate mofétil 1 à 3 g/jour par voie orale ou mycophénolate de sodium 720 à 2160 mg/jour pour l'induction et l'entretien,
- cyclophosphamide 500 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en 6 perfusions pour l'induction, suivi par de l'azathioprine par voie orale à la dose cible de 2 mg/kg/jour pour l'entretien).
Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) ; la majorité des patients (88 %) était de sexe féminin.

Le critère principal d'efficacité était la réponse rénale primaire d'efficacité (primary efficacy renal response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : rapport protéine /créatinine urinaire (uPCR) < ou = 0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > ou = 60 mL/min/1,73 m2 ou une diminution du DFGe < ou = 20 % par rapport à la valeur précédant la poussée.

Les principaux critères secondaires incluaient :

- Réponse rénale complète (complete renal response, CRR) définir comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : uPCR < 0,5 et DFGe > ou = 90 mL/min/1,73m2 ou une diminution du DFGe < ou = 10 % par rapport à la valeur précédant la poussée.
- PERR à la semaine 52.
- Délai avant un événement rénal ou le décès (événement rénal défini comme le premier événement parmi les suivants : insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine sérique, aggravation de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale], ou administration d'un traitement non autorisé par rapport à la maladie rénale).

Pour les critères d'évaluation PERR et CRR, la corticothérapie devait être réduite à < ou = 10 mg/jour à partir de la semaine 24 pour être considéré comme répondeur. Pour ces critères, les patients arrêtant le traitement prématurément, recevant des médicaments non autorisés, ou abandonnant l'étude prématurément, ont été considérés comme non-répondeurs.

La proportion de patients ayant obtenu un PERR à la semaine 104 était significativement plus élevée chez les patients recevant ce médicament que chez ceux recevant un placebo. Les principaux critères secondaires ont également montré une amélioration significative avec bélimumab par rapport au placebo.

Résultats de l'efficacité chez les patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique

PERR à la semaine 104 (1)

- Répondeurs
. Placebo - N=223 : 32,3 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 43,0 %
. Différence observée vs. placebo : 10,8 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,55 (1,04 ; 2,32)
. P-value : 0,0311

Composantes du PERR

- Rapport Protéine /créatinine < ou = 0,7
. Placebo - N=223 : 33,6 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 44,4 %
. Différence observée vs. placebo : 10,8 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,54 (1,04, 2,29)
. P-value : 0,0320

- eGFR > ou = 60 mL/min/1,73m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédant la poussée = 20 %
. Placebo - N=223 : 50,2 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 57,4 %
. Différence observée vs. placebo : 7,2 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,32 (0,90 ; 1,94)
. P-value : 0,1599

- Pas d'échec du traitement (3)
. Placebo - N=223 : 74,4 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 83,0 %
. Différence observée vs. placebo : 8,5 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,65 (1,03 ; 2,63)
. P-value : 0,0364

CRR à la semaine 104 (1)

- Répondeurs
. Placebo - N=223 : 19,7 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 30,0 %
. Différence observée vs. placebo : 10,3 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,74 (1,11 ; 2,74)
. P-value : 0,0167

Composantes du CRR

- Rapport Protéine/ créatinine <0,5
. Placebo - N=223 : 28,7 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 39,5 %
. Différence observée vs. placebo : 10,8 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,58 (1,05 ; 2,38)
. P-value : 0,0268

- DFGe > ou = 90 mL/min/1,73m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédant la poussée < ou = 10 %
. Placebo - N=223 : 39,9 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 46,6 %
. Différence observée vs. placebo : 6,7 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,33 (0,90 ; 1,96)
. P-value : 0,1539

- Pas d'échec du traitement (3)
. Placebo - N=223 : 74,4 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 83,0 %
. Différence observée vs. placebo : 8,5 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,65 (1,03 ; 2,63)
. P-value : 0,0364

PERR à la semaine 52 (1)

- Répondeurs
. Placebo - N=223 : 35,4 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 46,6 %
. Différence observée vs. placebo : 11,2 %
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : OR 1,59 (1,06 ; 2,38)
. P-value : 0,0245

Délai avant un événement rénal ou le décès (1)

- Pourcentage de patients présentant un événement (2)
. Placebo - N=223 : 28,3 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 15,7 %
. Différence observée vs. placebo : -
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : -
. P-value : -

- Délai avant l'événement [Risque relatif (IC 95 %)]
. Placebo - N=223 : 28,3 %
. Belimumab 10 mg/kg - N=223 : 15,7 %
. Différence observée vs. placebo : -
- Odds ratio/risque relatif vs. placebo - (95 % CI) : RR 0,51 (0,34 ; 0,77)
. P-value : 0,0014

(1) PERR à la semaine 104 était le critère principal d'efficacité ; CRR à la semaine 104, PERR à la semaine 52 et le délai avant un événement rénal ou le décès ont été inclus dans la hiérarchie des tests prédéfinis.
(2) Si l'on exclut les décès de l'analyse (1 pour Benlysta ; 2 pour le placebo), le pourcentage de patients présentant un événement rénal était de 15,2 % pour Benlysta contre 27,4 % pour le placebo (RR = 0,51; IC 95 % : 0,34, 0,78).
(3) Echec au traitement : patients traités par des médicaments non autorisés selon le protocole.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a atteint la PERR à partir de la semaine 24 par rapport au placebo, et cette différence de traitement s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant belimumab a obtenu une RCP par rapport au placebo et la différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure 1).

Figure 1. Taux de réponse chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique par visite (Cf. RCP)

Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les principaux critères d'efficacité (PERR, CRR) ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide) et par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V, ou classe V) (Figure 2).

Figure 2. Odds Ratio du PERR et du CRR à la semaine 104 dans les sous-groupes (Cf. RCP)


* Age et race

- Age
Aucune différence en termes d'efficacité ou de tolérance n'a été observée chez les patients dans le LS > ou = 65 ans ayant reçu belimumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la population globale dans les études contrôlées versus placebo ; cependant, le nombre de patients âgés de > ou = 65 ans (62 patients pour l'efficacité et 219 pour la tolérance) n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.

- Patients de race noire

Dans une étude de Phase III/IV de 52 semaines, randomisée (2 :1), en double aveugle, contrôlée versus placebo (EMBRACE), ce médicament a été administré par voie intraveineuse chez des patients de race noire atteints de LS. L'efficacité a été évaluée chez 448 patients. La proportion de patients de race noire répondeurs selon le critère SRI-S2K était plus importante chez les patients traités par ce médicament, mais la différence n'était pas statistiquement significative comparativement au groupe placebo. Toutefois, ces résultats sont en cohérence avec les résultats d'autres études, chez les patients de race noire ayant une activité de la maladie élevée (complément bas et présence d'anticorps anti-ADN natif à l'inclusion, n = 141), la réponse SKI-S2K était de 45,1 % chez les patients traités par ce médicament 10 mg/kg et de 24,0 % chez les patients sous placebo (odds ratio 3,00 ; IC à 95 % : 1,35 ; 6,68).


* Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Benlysta ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 52 semaines (PLUTO) chez 93 patients pédiatriques ayant un diagnostic de lupus systémique, selon les critères de classification de l'ACR. Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI > ou = 6 et des auto-anticorps positifs tels que définis dans les études chez l'adulte. Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique (traitement standard) et les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion ont été appliqués à l'étude chez les enfants et aux études chez l'adulte. Les patients avec une glomérulonéphrite lupique sévère active, un lupus avec des atteintes neurologiques sévères actives, une immunodéficience primaire, une déficience en IgA ou des infections aigües ou chroniques nécessitant un suivi, ont été exclus de l'étude. Cette étude était conduite aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L'âge médian des patients était de 15 ans (avec des extrêmes allant de 6 à 17 ans). Dans le groupe de patients âgés de 5 à 11 ans (n=13), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 13, et dans le groupe de patients âgés entre 12 et 17 ans (n=79), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 20. La plupart (94,6 %) des patients étaient des filles. L'étude n'était pas assez puissante pour pouvoir réaliser des comparaisons statistiques et toutes les données sont descriptives.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le SLE Responder Index (SRI) à la semaine 52 comme décrit dans les essais par voie intraveineuse chez l'adulte. Une proportion plus importante des patients pédiatriques obtenait une réponse SRI parmi les patients recevant Benlysta comparativement aux patients sous placebo. La réponse pour les composants individuels du critère principal était cohérente avec celle du SRI.

Taux de réponse des patients pédiatriques à 52 semaines

- Taux de réponse (SRI) - (%) - Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo
. Placebo (n = 40) : 43,6 (17/39)
. Belimumab 10 mg/kg (n = 53) : 52,8 (28/53) - 1,49 (0,64 ; 3,46)

Composants du SRI – (%)

- Pourcentage de patients avec une diminution > ou = 4 points du score SELENA- SLEDAI - (%) - Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo
. Placebo (n = 40) : 43,6 (17/39)
. Belimumab 10 mg/kg (n = 53) : 54,7 (29/53) - 1,62 (0,69 ; 3,78)

- Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B) - (%) - Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo
. Placebo (n = 40) : 61,5 (24/39)
. Belimumab 10 mg/kg (n = 53) : 73,6 (39/53) - 1,96 (0,77 ; 4,97)

- Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA) - (%) - Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo
. Placebo (n = 40) : 66,7 (26/39)
. Belimumab 10 mg/kg (n = 53) : 75,5 (40/53) - 1,70 (0,66 ; 4,39)

Parmi les patients ayant présenté une poussée sévère, le jour médian de la première poussée sévère dans l'étude était le Jour 150 dans le groupe sous belimumab et le Jour 113 dans le groupe sous placebo. Les poussées sévères ont été observées chez 17,0 % des patients du groupe belimumab, contre 35,0 % des patients du groupe placebo au cours des 52 semaines d'observation (différence de traitement observée = 18,0 % ; risque relatif = 0,36, IC de 95 % : 0,15 ; 0,86). Ces résultats étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques par voie intraveineuse chez l'adulte.

En utilisant le critère d'évaluation de la réponse lupique juvénile du Paediatric Rheumatology International Trials Organisation / American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par ce médicament ont démontré une amélioration par rapport aux patients pédiatriques sous placebo (Cf. données ci-dessous).

Taux de réponse au critère PRINTO / ACR à 52 semaines

- Réponse, n (%)

Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 50 % de 2 des 5 critères (*) et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum

. Placebo - n = 40 : 14/40 (35,0)
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 32/53 (60,4)

Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 30 % de 3 des 5 critères (*) et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum

. Placebo - n = 40 : 11/40 (27,5)
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 28/53 (52,8)

- Différences observées versus placebo

. Placebo - n = 40 : -
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 25,38

Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 30 % de 3 des 5 critères (*) et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum

. Placebo - n = 40 : -
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 25,33

- Odds ratio (IC de 95%) versus Placebo

. Placebo - n = 40 : -
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 2,74 (1,15 ; 6,54)

Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 30 % de 3 des 5 critères (*) et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum

. Placebo - n = 40 : -
. Belimumab 10 mg/kg - n = 53 : 2,92 (1,19 ; 7,17)

(*) Les 5 critères PRINTO/ACR correspondaient au changement en pourcentage à 52 semaines : Evaluation globale des parents (Parent's Global Assessment = Parent GA), PGA, score SELENA-SLEDAI, protéinurie des 24 heures et Echelle qualité de vie pédiatrique-domaine d'activité physique (PedsQL GC).

Les paramètres pharmacocinétiques de la voie intraveineuse mentionnés ci-dessous sont calculés à partir des paramètres de populations estimés chez 563 patients ayant reçu 10 mg/kg de belimumab dans les deux études de phase III.


* Absorption

Belimumab est administré par perfusion intraveineuse. Les concentrations sériques maximales de bélimumab ont généralement été observées à la fin, ou juste après, la perfusion. La concentration sérique maximale était de 313 microgramme/ml (intervalle : 173-573 microgrammes/ml), basée sur la simulation du profil des concentrations en fonction du temps, en utilisant les valeurs typiques des paramètres du modèle de pharmacocinétique de population.


* Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) du bélimumab dans les tissus est d'environ 5 litres.


* Biotransformation

Le bélimumab est une protéine dont le métabolisme escompté se fait par dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribués. Aucune étude classique sur la biotransformation n'a été menée.


* Elimination

Les concentrations sériques de bélimumab diminuent de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique est de 215 ml/jour (intervalle : 69-622 ml/jour).


* Etude sur la glomérulonéphrite lupique

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 224 patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique qui ont reçu belimumab à la posologie de 10 mg/kg par voie intraveineuse (jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours jusqu'à la semaine 104). Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique, en raison de l'activité de la maladie rénale, la clairance du bélimumab était initialement plus élevée que celle observée dans les études dans le LS ; cependant, après 24 semaines de traitement et pendant le reste de l'étude, la clairance du bélimumab et l'exposition étaient similaires à celles observées chez patients adultes atteints de LS qui ont reçu 10 mg/kg de bélimumab administré par voie intraveineuse.


* Populations particulières

- Population pédiatrique : les paramètres pharmacocinétiques sont basés sur des estimations de paramètres individuels issues d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur 53 patients dans une étude chez des patients pédiatriques atteints de LS. Après l'administration par voie intraveineuse de 10 mg/kg aux jours 0, 14 et 28, puis toutes les 4 semaines, les expositions au bélimumab étaient similaires entre les patients lupiques adultes et pédiatriques. La moyenne géométrique de la Cmax à l'état d'équilibre, la Cmin et les valeurs de l'ASC étaient de 305 microgrammes/mL, 42 microgrammes/mL et 2569 jour x microgrammes/ml dans le groupe des patients âgés de 5 à 11 ans, et de 317 µg/mL, 52 µg/mL et 3126 jour x microgrammes/ml dans le groupe des patients âgés de 12 à 17 ans.

- Sujets âgés : bélimumab a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés. Sur l'ensemble de la population étudiée atteinte de lupus systémique et traitée par voie intraveineuse, l'âge n'a pas eu d'incidence sur l'exposition au bélimumab, dans l'analyse pharmacocinétique de la population. Toutefois, au regard du nombre limité de patients =65 ans, l'incidence de l'âge ne peut être exclue définitivement.

- Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n'a été menée afin d'observer les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours du développement clinique, bélimumab a été étudié chez les patients souffrant d'un lupus systémique et insuffisants rénaux (261 patients ayant une insuffisance rénale modérée, avec une clairance de la créatinine > ou = 30 et < 60 ml/min. ; 14 patients ayant une insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine > ou = 15 et < 30 ml/min.). La diminution de la clairance systémique estimée selon le modèle de pharmacocinétique de population pour les patients dans la partie moyenne des catégories d'insuffisance rénale comparée aux patients avec une clairance moyenne de la créatinine (79,9 ml/min.) était de 1,4 % en cas d'insuffisance rénale légère (75 ml/min.), 11,7 % en cas d'insuffisance rénale modérée (45 ml/min.) et 24,0 % en cas d'insuffisance rénale sévère (22,5 ml/min.). Bien que la protéinurie (> 2 g/jour) augmente la clairance du bélimumab et que la diminution de la clairance de la créatinine diminue la clairance du bélimumab, ces effets sont compris dans l'intervalle attendu de la variabilité. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients insuffisants rénaux.

- Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n'a été menée afin d'observer les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les enzymes protéiques largement distribuées catabolisent les molécules IgG1 telles que le bélimumab. Ces enzymes ne sont pas limitées aux tissus hépatiques et les variations de la fonction hépatique sont peu susceptibles d'affecter l'élimination du bélimumab.


* Poids / Indice de Masse corporelle (IMC)

Le dosage du bélimumab adapté au poids permet de réduire l'exposition chez les patients présentant une insuffisance pondérale (IMC < 18,5) et d'accroître celle des patients en surpoids (IMC > 30). Les variations de l'exposition en fonction de l'IMC n'ont pas induit de changement dans l'efficacité. L'exposition accrue chez les patients en surpoids recevant 10 mg/kg de bélimumab n'a pas entraîné d'augmentation globale des fréquences d'effets indésirables ou des effets indésirables graves, comparés aux patients en surpoids recevant un placebo. Cependant, une fréquence élevée de nausées, vomissements et diarrhées a été observée chez les patients en surpoids. Aucun des troubles digestifs dont ont souffert les patients en surpoids n'a été grave.
Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids.


* Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

- LS
Les patients souffrant d'un lupus systémique passant d'un traitement de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à un traitement de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine en utilisant un intervalle de passage d'une forme à une autre de 1 à 4 semaines avaient lors de leur première injection par voie sous-cutanée, des concentrations sériques pré-dose de bélimumab proches de leur future concentration à l'état d'équilibre par administration par voie sous-cutanée (Cf. rubrique "Posologie"). En se basant sur des simulations réalisées avec des paramètres pharmacocinétiques en population, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre du bélimumab administré à une dose de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ont été similaires aux concentrations de bélimumab administré à une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

- Glomérulonéphrite lupique
Une à deux semaines après avoir reçu les deux premières doses intraveineuses, les patients atteints de glomérulonéphrite lupique qui passent d'un traitement par 10 mg/kg par voie intraveineuse à un traitement par 200 mg par voie sous-cutanée chaque semaine devraient avoir des concentrations sériques moyennes de bélimumab similaires à celles des patients recevant 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, selon les simulations pharmacocinétiques de la population (Cf. rubrique "Posologie").

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

L'administration par voie intraveineuse et sous-cutanée chez les singes a permis d'obtenir la diminution attendue du nombre de lymphocytes B périphériques et du tissu lymphoïde sans incidence toxicologique associée.

Des études sur la reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus femelles gestantes qui ont reçu du bélimumab à la dose de 150 mg/kg par voie intraveineuse (environ 9 fois l'exposition clinique maximale prévue pour l'homme), toutes les 2 semaines pendant 21 semaines. Le traitement par bélimumab n'a été associé à aucun effet délétère direct ou indirect sur la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement ou la tératogénicité.

Les résultats liés à ce traitement sont limités à la diminution réversible attendue des lymphocytes B chez les mères et les bébés, ainsi qu'à la diminution réversible du taux d'IgM chez les bébés singes. Le nombre de lymphocytes B est rétabli après l'arrêt du traitement par bélimumab 1 an environ post-partum chez les femelles singes adultes et chez les bébés singes après 3 mois environ de vie. Les taux d'IgM chez les bébés singes exposés au bélimumab in utero sont restaurés après 6 mois.

Des études de toxicologie à doses répétées de bélimumab menées pendant 6 mois à doses inférieures ou égales à 50 mg/kg ont permis d'évaluer les effets sur la fertilité des singes mâles et femelles. Aucune modification liée au traitement n'a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles sexuellement matures. Une évaluation informelle du cycle menstruel des femelles n'a mis en évidence aucune modification liée au bélimumab.

Le bélimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude sur sa génotoxicité n'a été menée. De même, aucune étude sur sa carcinogénicité ou sur les effets sur la fertilité (des hommes ou des femmes) n'a été réalisée.