Groupe pharmacothérapeutique : anticorps conjugué dirigé contre le CD30


* Mécanisme d'action

Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant le CD-30. Les données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC au CD30 à la surface cellulaire initie l'internalisation du complexe ADC-CD30, qui est alors acheminé vers le compartiment lysosomial. A l'intérieur de la cellule, le principe actif, la MMAE, est libéré de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison du MMAE à la tubuline désorganise le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant le CD-30.

La contribution au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.


* Effets pharmacodynamiques

- Electrophysiologie cardiaque
Quarante-six (46) patients présentant des affections hématologiques malignes exprimant le CD30 ont été évaluables parmi les 52 patients qui ont reçu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude de phase 1, à bras unique, ouverte, multicentrique, de l'innocuité cardiaque. L'objectif principal était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque ; l'analyse principale prédéfinie portait sur les modifications de QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.

L'intervalle de confiance (IC) supérieur à 90 %, autour de l'effet moyen sur QTc a été <10 ms à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3. Ces données indiquent l'absence de prolongation de QT cliniquement pertinente due au brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.


* Efficacité clinique

- Lymphome de Hodgkin
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude pivot, ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0003) chez 102 patients présentant un LH en rechute ou réfractaire et après échec d'une transplantation de cellules souches autologues.
La réponse au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'examen indépendant (IRF) et les évaluations des investigateurs l'ont été à l'aide des Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.

Les 102 patients inclus étaient âgés de 15 à 77 ans (médiane 31 ans) la majorité était des femmes (53%).
Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement dont une transplantation de cellules souches autologues.

Le taux objectif de réponse (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75 % (76 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). Le taux de rémission complète (CR) a été de 34 % (35 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). La survie globale à 12 mois estimée a été de 88 %. Les évaluations des investigateurs ont été, en général, cohérentes avec les examens indépendants des scanners. Les données ci-dessous résume les résultats relatifs à l'efficacité.


Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (N = 102)
- Taux objectif de réponse (CR + PR)
N (%) : 76 (75)
IC à 95 % : 64,9 , 82,6
. Rémission complète (CR)
N (%) : 35 (34)
IC à 95 % : 25,2 , 44,4
. Rémission partielle (PR)
N (%) : 41 (40)
IC à 95 % : -
. Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD)
N (%) : 98 (96)
IC à 95 % : 90,3 , 98,9

Durée de la réponse
- Taux objectif de réponse (CR + PR)
Médiane : 6,7 mois
IC à 95% : 3,7 , 12,0
- Rémission complète (CR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,8 , -

Survie sans progression (PFS)
- Médiane : 5,8 mois / IC à 95% : 8,0 , 9,0

Survie globale
- Médiane : Non atteint / IC à 95% : --


- Lymphome anaplasique systémique à grandes cellules
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0004) conduite chez 58 patients atteints d'un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAGCs) en rechute ou réfractaire.
Les évaluations par l'IRF et les investigateurs ont été réalisées selon les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.

Les 58 patients inclus étaient âgés de 14 à 76 ans (médiane 52 ans) la majorité était des hommes (57%). Les patients avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement, 26% avaient eu une transplantation de cellules souches autologues. 50% avaient échappés et 50% étaient en échec de leur dernière ligne de traitement.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints de sALCL en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (N = 58)
- Taux de réponse objective (CR + PR)
N (%) : 50 (86)
IC à 95% : 74,6 , 93,9
. Rémission complète (CR)
N (%) : 31 (53)
IC à 95% : 39,9 , 66,7
. Rémission partielle (PR)
N (%) : 19 (33)
IC à 95% : -
Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD)
N (%) : 52 (90)
IC à 95% : 78,8 , 96,1

Durée de la réponse Médiane
- Réponse objective (CR + PR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,3 , -
- Rémission complète (CR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,3 , -

Survie sans progression (PFS)
- Médiane : Non atteint / IC à 95 % : 4,6 , -

Survie globale IC à 95 %
- Médiane : Non atteint / IC à 95 % : -

A une durée médiane de traitement de 4,6 mois et un intervalle actuel de 0,7 à 11,7 mois, 15 des 50 patients ayant présenté une réponse objective présentent une progression de la maladie ou sont décédés et 3 patients sur 31 ayant présenté une CR présentent une progression de la maladie ou sont décédés.

La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée lors des études de phase 1 et au cours d'une analyse pharmacocinétique de population des données issues de 314 patients.

Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Après des administrations multiples de brentuximab vedotin, l'état d'équilibre de l'ADC a été atteint en 21 jours, ce qui est cohérent avec la valeur estimée de la demi-vie terminale. Une accumulation minime ou nulle de l'ADC a été observée en cas d'administrations multiples lors de chaque cycle de 3 semaines en accord avec la demi-vie terminale qui est d'environ 4 à 6 jours.

Le délai jusqu'à la concentration maximum a été de 1 à 3 jours après chaque perfusion. Les expositions à la MMAE ont diminué après des administrations multiples de brentuximab vedotin avec environ 50 à 80 % de l'exposition de la première dose observés lors des administrations ultérieures.


* Distribution

In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines se situe entre 68 et 82 %. Il est improbable que la MMAE déplace ou soit déplacée par les médicaments fortement liés aux protéines. In vitro, la MMAE est un substrat de la P-gp mais n'est pas un inhibiteur puissant de la P-gp.

Chez l'Homme, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été d'environ 6-10 l pour l'ADC.


* Métabolisme

Les données in vivo chez les animaux et chez l'Homme suggèrent que seule une petite fraction de la MMAE libérée par le brentuximab vedotin est métabolisée.
Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation via le CYP3A4/5. Les études menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5 mais pas les autres isoformes.
La MMAE n'induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.


* Elimination

Une étude de l'excrétion a été entreprise chez les patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de MMAE administrée avec ADC pendant une perfusion de brentuximab vedotin ont été retrouvés dans les urines et les fèces sur une période de 1 semaine. Sur la quantité MMAE récupérée, environ 72 % l'ont été dans les fèces et la majorité de la MMAE excrétée l'a été sous forme inchangée. Une quantité moins importante de MMAE (28 %) a été excrétée dans les urines, la majorité sous forme inchangée.


* Insuffisance hépatique

Le foie constitue une voie d'élimination de la MMAE. Les données de la pharmacocinétique de population ont montré que la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 3 chez les patients ayant un taux d'albumine plasmatique < 2g/dL.


* Insuffisance rénale

Le rein constitue une voie d'élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les données de la pharmacocinétique de population sur des patients atteints d'insuffisance rénale suggèrent que l'insuffisance rénale modérée à grave réduit l'élimination de la MMAE. Chez les patients dont la clairance à la créatinine était inférieure à 30 ml/min, la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 2 (Cf. section "Posologie").


* Patients âgés

Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients plus jeunes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies.


* Population pédiatrique

Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients adultes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies.

Les études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées avec le brentuximab vedotin ou la MMAE.

L'étude in vivo du micronucleus de moelle osseuse chez le rat a montré une formation micronucléaire plutôt aneugène que clastogène. Ces résultats étaient cohérents avec l'effet pharmacologique de la MMAE sur l'appareil mitotique (désorganisation du réseau des microtubules) des cellules.

Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l'homme et la femme n'ont pas été étudiés. Cependant, les résultats des études de toxicité après des administrations répétées chez le rat indiquent un potentiel du brentuximab vedotin à léser les fonctions reproductives et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées au cours d'une étude d'une durée de 4 semaines chez le rat quand le brentuximab vedotin a été administré une fois par semaine à des doses IV de 5 ou 10 mg/kg.

Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-foetal ont été observés sur des rats femelles gravides.