Groupe pharmacothérapeutique : anticorps conjugué dirigé contre le CD30
* Mécanisme d'action
Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant le CD-30. Les données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC au CD30 à la surface cellulaire initie l'internalisation du complexe ADC-CD30, qui est alors acheminé vers le compartiment lysosomial. A l'intérieur de la cellule, le principe actif, la MMAE, est libéré de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison du MMAE à la tubuline désorganise le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant le CD-30.
La contribution au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.
* Effets pharmacodynamiques
- Electrophysiologie cardiaque
Quarante-six (46) patients présentant des affections hématologiques malignes exprimant le CD30 ont été évaluables parmi les 52 patients qui ont reçu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude de phase 1, à bras unique, ouverte, multicentrique, de l'innocuité cardiaque. L'objectif principal était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque ; l'analyse principale prédéfinie portait sur les modifications de QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.
L'intervalle de confiance (IC) supérieur à 90 %, autour de l'effet moyen sur QTc a été <10 ms à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3. Ces données indiquent l'absence de prolongation de QT cliniquement pertinente due au brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.
* Efficacité clinique
- Lymphome de Hodgkin
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude pivot, ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0003) chez 102 patients présentant un LH en rechute ou réfractaire et après échec d'une transplantation de cellules souches autologues.
La réponse au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'examen indépendant (IRF) et les évaluations des investigateurs l'ont été à l'aide des Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.
Les 102 patients inclus étaient âgés de 15 à 77 ans (médiane 31 ans) la majorité était des femmes (53%).
Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement dont une transplantation de cellules souches autologues.
Le taux objectif de réponse (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75 % (76 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). Le taux de rémission complète (CR) a été de 34 % (35 patients sur 102 dans l'analyse en intention de traiter [ITT]). La survie globale à 12 mois estimée a été de 88 %. Les évaluations des investigateurs ont été, en général, cohérentes avec les examens indépendants des scanners. Les données ci-dessous résume les résultats relatifs à l'efficacité.
Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines
Meilleure réponse clinique (N = 102)
- Taux objectif de réponse (CR + PR)
N (%) : 76 (75)
IC à 95 % : 64,9 , 82,6
. Rémission complète (CR)
N (%) : 35 (34)
IC à 95 % : 25,2 , 44,4
. Rémission partielle (PR)
N (%) : 41 (40)
IC à 95 % : -
. Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD)
N (%) : 98 (96)
IC à 95 % : 90,3 , 98,9
Durée de la réponse
- Taux objectif de réponse (CR + PR)
Médiane : 6,7 mois
IC à 95% : 3,7 , 12,0
- Rémission complète (CR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,8 , -
Survie sans progression (PFS)
- Médiane : 5,8 mois / IC à 95% : 8,0 , 9,0
Survie globale
- Médiane : Non atteint / IC à 95% : --
- Lymphome anaplasique systémique à grandes cellules
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées lors d'une étude ouverte, à bras unique, multicentrique (étude SG035-0004) conduite chez 58 patients atteints d'un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAGCs) en rechute ou réfractaire.
Les évaluations par l'IRF et les investigateurs ont été réalisées selon les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). La réponse au traitement a été évaluée par tomodensitométrie hélicoïdale du thorax, du cou, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par émission de positrons et par les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été réalisées lors des cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16 avec PET lors des cycles 4 et 7.
Les 58 patients inclus étaient âgés de 14 à 76 ans (médiane 52 ans) la majorité était des hommes (57%). Les patients avaient reçu en médiane 2 lignes de traitement, 26% avaient eu une transplantation de cellules souches autologues. 50% avaient échappés et 50% étaient en échec de leur dernière ligne de traitement.
Résultats d'efficacité chez les patients atteints de sALCL en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines
Meilleure réponse clinique (N = 58)
- Taux de réponse objective (CR + PR)
N (%) : 50 (86)
IC à 95% : 74,6 , 93,9
. Rémission complète (CR)
N (%) : 31 (53)
IC à 95% : 39,9 , 66,7
. Rémission partielle (PR)
N (%) : 19 (33)
IC à 95% : -
Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + SD)
N (%) : 52 (90)
IC à 95% : 78,8 , 96,1
Durée de la réponse Médiane
- Réponse objective (CR + PR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,3 , -
- Rémission complète (CR)
Médiane : Non atteint
IC à 95% : 8,3 , -
Survie sans progression (PFS)
- Médiane : Non atteint / IC à 95 % : 4,6 , -
Survie globale IC à 95 %
- Médiane : Non atteint / IC à 95 % : -
A une durée médiane de traitement de 4,6 mois et un intervalle actuel de 0,7 à 11,7 mois, 15 des 50 patients ayant présenté une réponse objective présentent une progression de la maladie ou sont décédés et 3 patients sur 31 ayant présenté une CR présentent une progression de la maladie ou sont décédés.
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Cette monographie a été revue le : 05/12/2012
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Poudre pour solution à diluer pour perfusion. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Excipient(s) |
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| Précision(s) composition : |
| Chaque flacon contient 50 mg de brentuximab vedotin. Un ml contient 5 mg de brentuximab vedotin, après reconstitution. Excipients à effet notoire : chaque flacon contient environ 13,2 mg de sodium |
Référence(s) officielle(s) : Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012
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| Aucune DDD attribuée |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée lors des études de phase 1 et au cours d'une analyse pharmacocinétique de population des données issues de 314 patients. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Après des administrations multiples de brentuximab vedotin, l'état d'équilibre de l'ADC a été atteint en 21 jours, ce qui est cohérent avec la valeur estimée de la demi-vie terminale. Une accumulation minime ou nulle de l'ADC a été observée en cas d'administrations multiples lors de chaque cycle de 3 semaines en accord avec la demi-vie terminale qui est d'environ 4 à 6 jours. Le délai jusqu'à la concentration maximum a été de 1 à 3 jours après chaque perfusion. Les expositions à la MMAE ont diminué après des administrations multiples de brentuximab vedotin avec environ 50 à 80 % de l'exposition de la première dose observés lors des administrations ultérieures. * Distribution In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines se situe entre 68 et 82 %. Il est improbable que la MMAE déplace ou soit déplacée par les médicaments fortement liés aux protéines. In vitro, la MMAE est un substrat de la P-gp mais n'est pas un inhibiteur puissant de la P-gp. Chez l'Homme, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été d'environ 6-10 l pour l'ADC. * Métabolisme Les données in vivo chez les animaux et chez l'Homme suggèrent que seule une petite fraction de la MMAE libérée par le brentuximab vedotin est métabolisée. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation via le CYP3A4/5. Les études menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5 mais pas les autres isoformes. La MMAE n'induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains. * Elimination Une étude de l'excrétion a été entreprise chez les patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de MMAE administrée avec ADC pendant une perfusion de brentuximab vedotin ont été retrouvés dans les urines et les fèces sur une période de 1 semaine. Sur la quantité MMAE récupérée, environ 72 % l'ont été dans les fèces et la majorité de la MMAE excrétée l'a été sous forme inchangée. Une quantité moins importante de MMAE (28 %) a été excrétée dans les urines, la majorité sous forme inchangée. * Insuffisance hépatique Le foie constitue une voie d'élimination de la MMAE. Les données de la pharmacocinétique de population ont montré que la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 3 chez les patients ayant un taux d'albumine plasmatique < 2g/dL. * Insuffisance rénale Le rein constitue une voie d'élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les données de la pharmacocinétique de population sur des patients atteints d'insuffisance rénale suggèrent que l'insuffisance rénale modérée à grave réduit l'élimination de la MMAE. Chez les patients dont la clairance à la créatinine était inférieure à 30 ml/min, la clairance de la MMAE était diminuée d'un facteur 2 (Cf. section "Posologie"). * Patients âgés Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients plus jeunes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies. * Population pédiatrique Les études cliniques du brentuximab vedotin n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour permettre de déterminer s'ils répondent d'une façon différente de celle des patients adultes. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies. |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
Les études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées avec le brentuximab vedotin ou la MMAE. L'étude in vivo du micronucleus de moelle osseuse chez le rat a montré une formation micronucléaire plutôt aneugène que clastogène. Ces résultats étaient cohérents avec l'effet pharmacologique de la MMAE sur l'appareil mitotique (désorganisation du réseau des microtubules) des cellules. Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l'homme et la femme n'ont pas été étudiés. Cependant, les résultats des études de toxicité après des administrations répétées chez le rat indiquent un potentiel du brentuximab vedotin à léser les fonctions reproductives et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées au cours d'une étude d'une durée de 4 semaines chez le rat quand le brentuximab vedotin a été administré une fois par semaine à des doses IV de 5 ou 10 mg/kg. Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-foetal ont été observés sur des rats femelles gravides. |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION |
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* Conditions de prescription et de délivrance Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. * Autorisation temporaire d'utilisation Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. * Conditions de prescription et de délivrance Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : - brentuximab védotine (JO du 08/04/2015) |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 08/04/2015 | |
| Code UCD13 : | 3400893876442 |
| Code UCD7 : | 9387644 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
Présentation (S) :
| Code CIP13 | 3400958931611 |
| Code CIP7 | 5893161 |
| Commercialisation | Supprimé le 18/03/2013 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Conditions de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture
* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
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Ce médicament peut être utilisé pour le traitement des patients : - atteints d'un lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins deux lignes antérieures de polychimiothérapies et d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou en cas de contre indication à l'ASCT. Ce médicament doit être utilisé en monothérapie. |
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| Référence(s) officielle(s) | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
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| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Hodgkin, maladie de | ||
| Maladie de Hodgkin classique | |||
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Ce médicament peut être utilisé pour le traitement des patients : - atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins une ligne antérieure de polychimiothérapie. Ce médicament doit être utilisé en monothérapie. |
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| Référence(s) officielle(s) | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
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| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Lymphome anaplasique à grandes cellules ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK négatif ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif ; Lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules | ||
| ALCL Lymphome Ki1-positif Lymphome T diffus à grandes cellules Lymphome T immunoblastique |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
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| Dose | 1,8 MG/KG/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /3 SEMAINES |
| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
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| Dose | 180 MG/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /3 SEMAINES |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie - Précautions générales Les mesures de sécurité recommandées pour la manipulation et l'élimination des chimiothérapies anticancéreuses doivent être prises en compte. Une asepsie rigoureuse doit être observée tout au long de la manipulation de ce médicament. Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La posologie recommandée est de 1,8 mg/kg, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Si le poids du patient est supérieur à 100 kg, le calcul de la dose doit utiliser 100 kg soit 180 mg. Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Le traitement sera poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les patients qui obtiennent au moins une stabilisation de la maladie doivent recevoir au minimum 8 cycles et au maximum 16 cycles de traitement (environ 1 an). * Adaptations posologiques - Neutropénie Si une neutropénie apparait au cours du traitement, reporter le traitement ou réduire la dose. Voir les données ci-dessous pour l'adaptation posologique recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Adaptation posologique recommandée en cas de neutropénie Grade de sévérité de la neutropénie (signes et symptômes [description succincte des CTCAE (*)]) Grade 1 (< limite inferieure de la normale - 1500/mm3) ou Grade 2 (< 1500 - 1000/mm3 : . Modification de la posologie : Poursuivre le traitement à la même posologie Grade 3 (< 1000 - 500/mm3) ou Grade 4 (< 500/mm3) . Modification de la posologie :Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit de grade < ou = 2 ou revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même posologie (a). Envisager un support par facteur de croissance (G-CSF ou GM-CSF) lors des cycles ultérieurs pour les patients qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4. (*) Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neutrophiles/granulocytes ; LIN = limite inférieure de la normale. (a) Les patients qui développent une lymphopénie de grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement. - Neuropathie périphérique En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice pendant le traitement, voir les données ci-dessous pour l'adaptation posologique recommandée . (Cf. "Mises en garde et précautions d'emploi"). Adaptation posologique recommandée en cas de neuropathie périphérique sensitive ou motrice Sévérité de la neuropathie périphérique sensitive ou motrice (*) Signes et symptômes Grade 1 (paresthésie et/ou perte des réflexes, sans perte de fonction) . Modification de la posologie : Poursuivre le traitement à la même posologie Grade 2 (interférant avec la fonction mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou Grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne) . Modification de la posologie : Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit de grade < ou = 1 ou revenue à la situation initiale, puis réduire la posologie à 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines et reprendre le traitement Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie) . Modification de la posologie : Arrêter le traitement (*) Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neuropathie : motrice ; neuropathie : sensitive ; et douleur neuropathique. - Insuffisance rénale Les données de sécurité concernant le traitement des patients insuffisants rénaux par brentuximab vedotin sont très limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés. - Insuffisance hépatique Les données de sécurité concernant le traitement des patients insuffisants hépatiques par brentuximab vedotin sont très limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés. - Patients âgés Aucune étude n'est disponible chez les patients âgés de 65 ans et plus. - Population pédiatrique Aucune étude n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Dans les études pré-cliniques conduites chez l'animal, une déplétion du thymus a été observée. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration La dose recommandée de brentuximab vedotin doit être perfusée en 30 minutes. Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d'injection ou de bolus IV. Le brentuximab vedotin doit être administré via une tubulure IV séparée et ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. La ligne de perfusion doit être rincée après administration avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre / de s'abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le foetus. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | MODE D'ADMINISTRATION PARTICULIER
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| Niveau(x) |
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Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d'injection intraveineuse directe ou de bolus intraveineux. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | ATTEINTE CUTANEE
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| Niveau(x) |
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Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | DERMATOSE |
| Niveau(x) |
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Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. - Association à la bléomycine en raison du risque de toxicité pulmonaire. |
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| Référence(s) officielle(s) | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE (LEMP) |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | DOULEUR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | PANCREATITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | TOUX |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | DYSPNEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | ATTEINTE RESPIRATOIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | INFECTION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | TROUBLE NEUROLOGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | TROUBLE COGNITIF |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | TROUBLE COMPORTEMENTAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | TROUBLE PSYCHIATRIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | TROUBLE PSYCHIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | TROUBLE PSYCHOTIQUE / PSYCHOSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | CHOC ANAPHYLACTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | IMMUNISATION
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | TUMEUR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | NEUROPATHIE PERIPHERIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | DYSESTHESIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | PARESTHESIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | DOULEUR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | NEUTROPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | FIEVRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | SUJET AGE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | ATTEINTE CUTANEE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | DRESS SYNDROME |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | ATTEINTE GASTROINTESTINALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | DIABETE TYPE I
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | DIABETE TYPE II
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | OBESITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants rénaux sévères. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | INSUFFISANCE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 34 | ATTEINTE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 35 | HYPOPROTIDEMIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 36 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 37 | HOMME |
| Niveau(x) |
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Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 38 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 39 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 40 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 41 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après de multiples protocoles antérieurs de chimiothérapie. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent et qui est souvent fatale. L'apparition ou l'aggravation de signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux peut évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par brentuximab vedotin devra être suspendu. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou une biopsie cérébrale à la recherche du JCV. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement par brentuximab vedotin devra être arrêté définitivement. Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne seraient pas conscients. En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement devra être arrêté définitivement. En cas d'antécédent de LEMP, le traitement ne doit pas être initié. * Infections graves et infections opportunistes Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus et zona et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave ou opportuniste. * Réactions liées à la perfusion Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion ont été rapportées. Une réaction anaphylactique est survenue chez 2 patients au cours des essais de phase I. Surveillez étroitement les patients pendant et après la perfusion. Si une réaction anaphylactique se produit, le traitement sera immédiatement et définitivement arrêté et un traitement médical approprié administré. En cas de réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Après la résolution des symptômes, la perfusion pourra être reprise à une vitesse plus faible. Les patients qui ont présenté antérieurement une réaction liée à la perfusion peuvent recevoir d'autres perfusions, avec une prémédication appropriée. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et/ou un corticoïde. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps anti-brentuximab vedotin (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Neuropathie périphérique Le traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique qui est principalement sensitive et de grades 1 et 2. Des cas de neuropathie périphérique motrice ont également été rapportés. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l'exposition cumulée au brentuximab vedotin et elle est généralement réversible. Dans les études cliniques, la majorité des patients ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes de neuropathie à type d'hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie"). * Toxicités hématologiques Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (> ou = 1 semaine) peuvent se produire avec brentuximab vedotin. Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin. En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, voir la rubrique "Poslogie". * Neutropénie fébrile Une neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.0 x 10 puissance 9/litres, une fièvre > ou = 38,5 °C ; réf. CTCAE v3) a été rapportée avec le traitement par brentuximab vedotin. Une numération formule sanguine (NFS) devra être réalisée avant chaque perfusion de brentuximab vedotin. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une fièvre et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique médicale en cas de neutropénie fébrile. * Syndrome de lyse tumorale Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés avec brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur qui prolifère rapidement et une masse tumorale élevée présentent un risque de syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique médicale. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive une surveillance de la fonction rénale, la correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique. * Syndrome de Stevens-Johnson Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été signalé avec brentuximab vedotin. Si ce syndrome survient, arrêtez définitivement le traitement par brentuximab vedotin et administrer un traitement médical approprié. * Hyperglycémie Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle élevé, avec ou sans antécédent de diabète. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d'administrer un traitement antidiabétique approprié. * Teneur en sodium des excipients Ce médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. En tenir compte chez les patients sous régime hyposodé. |
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| Référence(s) officielle(s) | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 42 | REGIME HYPOSODE STRICT |
| Niveau(x) |
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Ce médicament contient du sodium comme excipient. * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée" - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. - Commentaires En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium peut être exprimée en mg par flacon. Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte." * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale - Information pour la notice Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium). - Commentaires Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine. 17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins énergétiques. <Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche. Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015). Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| - Interactions avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP3A4 (inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4) L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, n'a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin ; elle a toutefois augmenté les taux circulants de MMAE, l'agent cytotoxique du brentuximab vedotin, d'environ 73 %. L'administration concomitante de brentuximab vedotin avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la Pgp peut augmenter l'incidence de neutropénie. En cas de neutropénie, se reporter au tableau 1 : Adaptation posologique recommandée en cas de neutropénie (Cf. rubrique "Posologie"). L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, n'a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin ; elle a toutefois réduit les taux circulants de la MMAE d'environ 31 %. L'administration concomitante de midazolam, un substrat du CYP3A4, et de brentuximab vedotin n'a pas modifié le métabolisme du midazolam ; brentuximab vedotin ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4. |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Il n'existe pas de données sur l'utilisation de brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le foetus. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
| Recommandations |
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* Femmes susceptibles de procréer Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement par brentuximab vedotin et pendant 30 jours après la fin du traitement. Afin de vérifier l'absence de grossesse, un test de grossesse sera réalisé chez les femmes susceptibles de procréer avant le début du traitement. * Fécondité Dans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fécondité masculine. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible. De plus, les hommes traités ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant 6 mois après la dernière perfusion. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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En l'absence de données sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel humain, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement. |
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| Référence(s) officielle(s): | Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 |
| Recommandations |
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Le brentuximab vedotin peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par exemple sensations vertigineuses), Cf. rubrique "Effets indésirables' |
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| Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 20/08/2012 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
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- Effets indésirables paracliniques
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