Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes, code ATC : J01DI02

Le composé actif suite à l'administration de ce médicament est la ceftaroline.


* Mécanisme d'action

La ceftaroline est un antibactérien de la classe des céphalosporines ayant une activité in vitro contre les bactéries à Gram positif et négatif. La ceftaroline exerce une activité bactéricide en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Les études biochimiques ont montré que la ceftaroline a une grande affinité pour la PLP2a du Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et la PLP2x du Streptococcus pneumoniae non sensible à la pénicilline (SPNSP). Par conséquent, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftaroline pour une partie de ces bactéries testées se situent dans la fourchette de sensibilité (voir rubrique Résistance ci-dessous).


* Résistance

La ceftaroline n'est pas active sur les souches d'Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de types TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (telles que les KPC), des métallo-bêta-lactamases de classe B ou des céphalosporinases de classe C (AmpC). Les bactéries qui expriment ces enzymes et qui sont par conséquent résistants à la ceftaroline, apparaissent à des taux très variables selon les pays et selon les établissements de santé des pays. Si la ceftaroline est débutée avant que soient disponibles les résultats des tests de sensibilité, l'information locale sur la prévalence des bactéries productrices de ces enzymes doit alors être prise en compte. La résistance peut aussi être liée à l'imperméabilité bactérienne ou à des mécanismes de pompe à efflux des médicaments. Un ou plusieurs de ces mécanismes peuvent co-exister sur un isolat bactérien unique.


* Interactions avec d'autres antibiotiques

Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (par exemple : amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).


* Concentrations critiques

Les concentrations critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

CMI critiques (mg/litre)

Organisme : Staphylococcus aureus
Sensibles (< ou = S) : 1 (1)
Résistants (R >) : > 2 (2)

Organisme : Streptococcus pneumoniae
Sensibles (< ou = S) : 0,25
Résistants (R >) : 0,25

Organisme : Streptococcus des Groupes A, B, C, G
Sensibles (< ou = S) : Note (3)
Résistants (R >) : Note (3)

Organisme : Haemophilus influenzae
Sensibles (< ou = S) : 0,03
Résistants (R >) : 0,03

Organisme : Enterobacteriaceae
Sensibles (< ou = S) : 0,5
Résistants (R >) : 0,5

(1). Se rapporte à l'administration chez les adultes ou les adolescents (à partir de 12 ans et 33 kg) de la ceftaroline toutes les 12 heures en utilisant des perfusions d'1 heure (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Notez qu'il n'y a pas de données issues d'essais cliniques concernant l'utilisation de la ceftaroline pour traiter des PC dues à S. aureus avec des CMI de ceftaroline > 1 mg/L.
(2). Se rapporte à l'administration chez les adultes ou les adolescents (à partir de 12 ans et 33 kg) de la ceftaroline toutes les 8 heures en utilisant des perfusions de 2 heures pour traiter des ICPTM (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Des S. aureus avec des CMI de ceftaroline > ou = 4 mg/L sont rares.
Des analyses PK-PD suggèrent que l'administration chez les adultes ou les adolescents (à partir de 12 ans et 33 kg) de la ceftaroline toutes les 8 heures en utilisant des perfusions de 2 heures peut traiter des ICPTM dues à S. aureus pour lequel la CMI de la ceftaroline est de 4 mg/L.
(3). Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzyl-pénicilline.


* Relation pharmacocinétique-pharmacodynamie

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité de la ceftaroline.


* Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.

- Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Bactéries à Gram positif
Staphylococcus aureus (incluant les souches résistantes à la méticilline)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Streptococcus dysgalactiae

Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii

- Pneumonies communautaires
Aucun cas de PC due à un SARM n'a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l'efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Bactéries à Gram positif
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline)

Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae


* Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu'elles devraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

Bactéries anaérobies
Bactéries à Gram positif
Peptostreptococcus spp.

Bactéries à Gram négatif
Fusobacterium spp.

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftaroline :
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
Proteus spp.
Pseudomonas aeruginosa

Les valeurs de la Cmax et de l'ASC de la ceftaroline augmentent quasi-proportionnellement à la dose administrée, pour des doses uniques allant de 50 à 1000 mg. Aucune accumulation notable de ceftaroline n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 600 mg administrées toutes les 8 ou 12 heures chez des adultes sains présentant une ClCr > 50 mL/min.


* Distribution

La ceftaroline a un taux de fixation aux protéines plasmatiques faible (20 % environ) et ne pénètre pas dans les érythrocytes. Le volume moyen de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des sujets adultes sains de sexe masculin suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée était de 20,3 litres, similaire au volume de liquide extracellulaire.


* Biotransformation

La ceftaroline fosamil (prodrogue) est transformée en ceftaroline active dans le plasma par des phosphatases et les concentrations de la prodrogue sont mesurables dans le plasma principalement pendant la perfusion intraveineuse. L'hydrolyse de l'anneau bêta-lactame de la ceftaroline va former la ceftaroline M-1, métabolite microbiologiquement inactif à anneau ouvert. Le rapport moyen de ceftaroline M-1 plasmatique/ASC de ceftaroline suite à une perfusion unique par voie intraveineuse d'une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des sujets sains est d'environ 20 à 30 %.

Sur des échantillons de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes CYP450 hépatiques.


* Elimination

La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au taux de filtration glomérulaire des reins ; des études menées in vitro sur les transporteurs indiquent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination rénale de la ceftaroline.

La demi-vie d'élimination moyenne terminale de la ceftaroline chez des adultes sains est de 2,5 heures environ.

Suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des sujets sains de sexe masculin, près de 88 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 6 % dans les selles.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les adultes, les adolescents et les enfants présentant une ClCr < ou = 50 mL/min (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des adaptations posologiques chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans avec un poids corporel < 33 kg avec une insuffisance rénale terminale et chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans avec une insuffisance rénale terminale.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des adaptations posologiques chez les enfants âgés de < 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif ; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la posologie n'est donc recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

- Personnes âgées
La pharmacocinétique de la ceftaroline suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil était similaire chez les sujets âgés (> ou = 65 ans) et chez les sujets jeunes (âgés de 18 à 45 ans), sujets sains dans les deux cas. Une augmentation de 33 % de l'ASC0-infini a été observée dans la population âgée. Cette augmentation était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge. Aucun ajustement posologique de ce médicment n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/min.

- Population pédiatrique
Des adaptations posologiques sont nécessaires pour les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants et les adolescents avec un poids corporel < 33 kg (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Patients atteints de mucoviscidose
Les patients atteints de mucoviscidose ont été exclus des essais cliniques menés dans les PC.

Certains rapports de cas et études publiées suggèrent la nécessité d'une dose plus élevée de ceftaroline fosamil chez les patients atteints de mucoviscidose en raison de modifications potentielles de la pharmacocinétique de la ceftaroline conduisant à des taux infra-thérapeutiques. Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population, basés sur les données regroupées de plusieurs études, ont montré globalement l'absence de différence significative et cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la ceftaroline chez les patients atteints de mucoviscidose (âgés de 6 ans et plus). La clairance de la ceftaroline était similaire entre les patients atteints de mucoviscidose et les patients présentant des PC ou des ICPTM, tandis que le volume de distribution de la ceftaroline était similaire à celui des sujets sains.

Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les réultats histopathologiques ont révélé un dépôt de pigments et une inflammation de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a été réduite au bout d'une période de récupération de 4 semaines.

Des convulsions ont été observées à des expositions relativement élevées dans des études en doses uniques et répétées chez le rat et chez le singe (> ou = 7 fois le niveau de Cmax estimé de ceftaroline pour une dose de 600 mg administrée deux fois par jour).

Parmi les autres observations toxicologiques importantes chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.


* Toxicologie génétique

Un essai d'aberration chromosomique in vitro a identifié des propriétés clastogènes de la ceftaroline fosamil et de la ceftaroline, cependant un test d'Ames, un test de mutation sur cellules de lymphome de souris et une mesure de la synthèse non programmée d'ADN n'ont fourni aucune preuve d'activité mutagène. Par ailleurs, des tests de micronoyaux in vivo réalisés chez le rat et la souris ont été négatifs.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.


* Toxicité de reproduction

Au total, aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou le développement postnatal chez le rat à des expositions allant approximativement jusqu'à 5 fois l'exposition clinique attendue. Chez le rat, il y a eu des modifications mineures du poids foetal et des retards au niveau de l'ossification de l'os interpariétal quand la ceftaroline était administrée au cours de l'organogénèse à des expositions inférieures à celles utilisées en clinique. Cependant, quand la ceftaroline a été administrée au cours de la gestation et de la lactation, il n'y a eu aucun effet sur la croissance ou le poids des nouveau-nés.
L'administration de ceftaroline à des lapines en gestation a entraîné une augmentation de l'incidence des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les foetus, un changement fréquent du squelette chez les foetus de lapin, à des expositions similaires à celles observées en clinique.


* Toxicité juvénile

Une administration en bolus intraveineux de ceftaroline fosamil chez des rats âgés de 7 à 20 jours était bien tolérée à des expositions plasmatiques approximativement 2 fois plus importantes que celles des patients pédiatriques. Des kystes corticaux rénaux ont été observés dans tous les groupes, y compris le groupe contrôle, au jour post-natal 50. Les kystes ont touché une petite portion du rein et sont survenus en l'absence de changements significatifs de la fonction rénale ou des paramètres urinaires. C'est pourquoi ces événements n'ont pas été considérés comme des effets indésirables.