Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, interférons, Code ATC : L03AB07

Les interférons appartiennent à un groupe de glycoprotéines endogènes possédant des propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.

L'interféron bêta-1a partage la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta humain endogène. Il est produit à partir de cellules de mammifères (Chinese hamster ovary) et est donc glycosylé comme la protéine naturelle.

Indépendamment du mode d'administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l'administration de l'interféron bêta-1a. Après une injection unique, l'activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 heures, puis diminuent en deux jours. Les administrations intramusculaires et souscutanées produisent des réponses totalement superposables. Après l'administration sous-cutanée toutes les 48 heures, 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.

L'interféron bêta-1a induit des marqueurs de réponse biologique (p. ex. activité de la 2', 5'- OAS, néoptérine et bêta-2 microglobuline) après l'administration de doses par voie sous-cutanée chez des volontaires sains. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations maximales après une injection sous-cutanée unique a été de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et la 2'5' OAS, de 12 heures pour la MX1 et de 24 heures pour l'expression des gènes OAS1 et OAS2. Des pics de hauteur et de durée similaires ont été observés pour la plupart de ces marqueurs après la première et la sixième administration.

Le mécanisme d'action précis de l'interféron bêta-1a dans la sclérose en plaques est encore à l'étude.


* Événement clinique isolé évocateur d'une sclérose en plaques

Un essai clinique contrôlé de ce médicament sur 2 ans a été mené chez des patients présentant un événement
clinique isolé évocateur d'une démyélinisation due à la sclérose en plaques. Les patients enrôlés dans l'essai présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l'IRM en T2, mesurant au moins 3 mm et dont au moins une était ovoïde ou périventriculaire ou sous-tentorielle. Toute maladie, autre que la sclérose en plaques, susceptible de mieux expliquer les signes et symptômes du patient devait avoir été exclue.

Les patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit ce médicament 44 microgrammes trois fois
par semaine, soit ce médicament 44 microgrammes une fois par semaine, soit un placebo. En cas de survenue d'un deuxième événement clinique démyélinisant, confirmant une sclérose en plaques cliniquement définie, les patients sont passés à la posologie recommandée de 44 microgrammes de ce médicament trois fois par semaine en ouvert, tout en maintenant l'aveugle sur la randomisation initiale.

Les résultats de cette étude concernant l'efficacité de ce médicament à 44 microgrammes trois fois par semaine par rapport au placebo ont été les suivants :

Paramètres statistiques

- Conversion selon les critères de McDonald (2005)
. Nombre d'événements
.. Traitement - Placebo (n = 171) : 144
.. Traitement - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/semaine versus placebo : 106
. Estimation de Kaplan-Meier
.. Traitement - Placebo (n = 171) : 85,8 %
.. Traitement - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/semaine versus placebo : 62,5 %
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Réduction du risque : 51 %
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Rapport de risques [IC à 95 %] (Modèle de Cox) : 0,49 [0,38–0,64]
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Valeur de p (logrank) : < 0,001

- Conversion en SEP cliniquement définie (CDMS)
. Nombre d'événements
.. Traitement - Placebo (n = 171) : 60
.. Traitement - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/semaine versus placebo : 33
. Estimation de Kaplan-Meier
.. Traitement - Placebo (n = 171) : 37,5 %
.. Traitement - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/semaine versus placebo : 20,6 %
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Réduction du risque : 52 %
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Rapport de risques [IC à 95 %] (Modèle de Cox) : 0,48 [0,31–0,73]
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Valeur de p (logrank) : < 0,001

- Nombre moyen de lésions actives combinées par sujet et par IRM pendant la période en double aveugle
. Moyenne (Ecart-type)
.. Traitement - Placebo (n = 171) : 2,58 (0,30)
.. Traitement - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/semaine versus placebo : 0,50 (0,06)
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Réduction du risque : 81 %
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Rapport de risques [IC à 95 %] (Modèle de Cox) : 0,19 [0,14–0,26
.. Comparaison des traitements - Interféron bêta-1a 44 microg 3 fois/ semaine (*) (n = 171) - Valeur de p (logrank) : < 0,001


* Sclérose en plaques récurrente/rémittente

La sécurité et l'efficacité de l'interféron bêta-1a ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente à des posologies de 11 à 44 microgrammes (3 à 12 millions UI), administrés 3 fois/semaine par voie sous-cutanée. À la posologie autorisée, il a été démontré que l'interféron bêta-1a 22 microgrammes réduisait la fréquence (environ 30 % sur 2 ans) et la sévérité des poussées cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l'inclusion. Le pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l'augmentation d'au moins un point sur l'échelle EDSS, confirmée à trois mois, a été réduit de 39 % (placebo) à 30 % (l'interféron bêta-1a 22 microgrammes). Sur une période de 4 ans, on a constaté une réduction de 22 % du taux moyen de poussées chez les patients traités par l'interféron bêta-1a 22 microgrammes et de 29 % chez les patients traités par l'interféron bêta-1a 44 microgrammes, par rapport à un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans, puis sous l'interféron bêta-1a 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans.


* Sclérose en plaques secondairement progressive

Dans une étude menée sur 3 ans chez des patients présentant une forme secondairement progressive de sclérose en plaques (score EDSS de 3 à 6.5) avec une progression clinique significative au cours des deux années précédentes et qui n'ont pas eu de poussées au cours des 8 semaines précédentes, l'interféron bêta-1a n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais une réduction du taux de poussées d'environ 30 % a été observée. L'analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sans poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l'étude) ne montre pas d'effet chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec poussées ; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'étude a été réduit : 70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupe interféron bêta-1a 22 et 44 microgrammes combiné). Ces résultats obtenus à partir d'une analyse en sousgroupe a posteriori doivent être interprétés avec prudence.


* Sclérose en plaques primaire progressive

L'interféron bêta-1a n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme primaire progressive de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.

* Absorption

Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l'interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de ce médicament entraînent une exposition à l'interféron bêta équivalente.


* Distribution

À la suite d'injections sous-cutanées répétées de doses de l'interféron bêta-1a de 22 et 44 microgrammes, les
concentrations maximales ont généralement été observées au bout de 8 heures, mais cela était très
variable.


* Élimination

Après administration sous-cutanée répétée chez des volontaires sains, les principaux paramètres pharmacocinétiques (ASCtau et Cmax) ont augmenté de façon proportionnelle à l'augmentation de la dose entre 22 microgrammes et 44 microgrammes. La demi-vie apparente estimée est comprise entre 50 et 60 heures, ce qui est cohérent avec l'accumulation observée après l'administration de doses multiples.


* Métabolisme

L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Il n'y a pas eu d'étude de cancérogenèse avec ce médicament.

Une étude de toxicité foeto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence d'anomalie de la fonction de reproduction. Un risque augmenté d'avortement a été rapporté lors des études effectuées chez l'animal avec d'autres interférons alpha et bêta. Aucune information sur les effets de l'interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n'est disponible.