Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX44


* Mécanisme d'action

Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires A et B (VEGF- A, VEGF- B), et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme facteurs mitogéniques, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. VEGF- A agit par le biais de deux récepteurs des tyrosines kinases, VEGFR - 1 et VEGFR - 2, présents à la surface des cellules endothéliales. PlGF et VEGF- B se lient uniquement au VEGFR- 1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF- A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. PlGF est également impliqué dans la néovascularisation pathologique et dans le recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.

Aflibercept, également connu sous le nom de VEGF TRAP dans la littérature scientifique, est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF, issus des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF humains 1 et 2, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1. Aflibercept est une glycoprotéine dimérique, le poids moléculaire de la protéine étant de 97 kilodaltons (kDa), et comporte une glycosylation, qui constitue 15 % supplémentaire de la masse moléculaire totale, résultant en un poids
moléculaire de 115 kDa.

Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF- A, avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF- B. En agissant comme piège à ligand, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés et, de ce fait, bloque la signalisation médiée par le récepteur.

Aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance des nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs en oxygène et nutriments.

Aflibercept se lie au VEGF- A humain (constante de dissociation à l'équilibre KD de 0,5 pM pour VEGF- A165 et de 0,36 pM pour VEGF- A121), au PlGF humain (KD de 39 pM pour PlGF2), et au VEGF–B humain (KD de 1,92 pM) pour former un complexe stable, inerte, qui n'a aucune activité biologique décelable.


* Effets pharmacodynamiques

L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs xénogreffées ou allogreffées a inhibé la croissance de divers types de cancers.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui avaient été précédemment traités par un traitement à base d'oxaliplatine avec ou sans traitement antérieur avec bévacizumab. Au total, 1 226 patients ont été randomisés (1/1) pour recevoir aflibercept (N = 612 ; 4 mg/kg en perfusion intraveineuse continue d'1 heure le jour 1) ou du placebo (N = 614), en association avec du 5-fluorouracile plus irinotécan [FOLFIRI : irinotécan 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures au même moment le jour 1 en utilisant une tubulure avec branchement en Y, suivi d'un bolus intraveineux de 5 - FU 400 mg/m2, suivi par du 5FU 2 400 mg/m2 en perfusion continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement dans les deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. L'attribution du traitement était stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et en fonction d'un traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et traitement antérieur ou non avec bévacizumab). Au total, 1 226 patients ont été randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6 % étaient de sexe masculin, et, à l'inclusion, 97,8 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 2,2 % présentaient un indice de performance (PS) ECOG de 2. Parmi les 1 226 patients randomisés, 89,4 % et 90,2 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec aflibercept/FOLFIRI avaient préalablement reçu une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre de leur maladie métastatique/avancée. Approximativement 10 % des patients (10,4 % et 9,8 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec aflibercept/FOLFIRI) avaient préalablement reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine, et leur maladie avait progressé au cours de la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de celle-ci. Les schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine étaient administrés en association avec du bévacizumab chez 373 patients (30,4 %).

Les résultats d'efficacité globale pour aflibercept/FOLFIRI par rapport à placebo/FOLFIRI sont résumés ci-dessous.

Survie globale (mois) - Courbes de Kaplan-Meier par groupe de traitement – population ITT : Cf. RCP

Principaux critères d'évaluation de l'efficacitéa – population ITT

-> Placebo/FOLFIRI (N = 614)

- Survie Globale (OS)
. Nombre d'événements de décès, n (%) : 460 (74,9 %)
. Survie Globale médiane (95 % IC) (mois) : 12,06 (11,07 à 13,08)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,817 (0,714 à 0,935)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,0032

- Survie Sans Progression de la maladie (PFS) (b)
. Nombre d'événements, n (%) : 454 (73,9 %)
. Médiane de la Survie Sans Progression (PFS) (95 % IC) (mois) : 4,67 (4,21 à 5,36)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,758 (0,661 à 0,869)
..Valeur p du test log-rank stratifié : 0,00007

- Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle) (95 % IC) (%) (c) : 11,1 (8,5 à 13,8)
. Valeur p du test de Cochran-Mantel- Haenszel stratifié : 0,0001

-> Aflibercept/FOLFIRI (N = 612)

- Survie Globale (OS)
. Nombre d'événements de décès, n (%) : 403 (65,8 %)
. Survie Globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,50 (12,52 à 14,95)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,817 (0,714 à 0,935)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,0032

- Survie Sans Progression de la maladie (PFS) (b)
. Nombre d'événements, n (%) : 393 (64,2 %)
. Médiane de la Survie Sans Progression (PFS) (95 % IC) (mois) : 6,90 (6,51 à 7,20)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,758 (0,661 à 0,869)
..Valeur p du test log-rank stratifié : 0,00007

- Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle) (95 % IC) (%) (c) : 19,8 (16,4 à 23,2)
. Valeur p du test de Cochran-Mantel- Haenszel stratifié : 0,0001

(a) Stratifié selon l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
(b) PFS (selon l'évaluation de la tumeur par le Comité d'Evaluation Indépendant) : Le seuil de signification est établi à 0,0001
(c) Taux de réponse objective globale par le Comité d'Evaluation Indépendant

Des analyses de la Survie Globale (OS) et de la Survie Sans Progression (PFS) en fonction des facteurs de stratification ont été réalisées. Il a été observé un effet numériquement inférieur sur la OS du traitement par Aflibercept/FOLFIRI chez les patients ayant déjà reçu du bévacizumab en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab, sans mise en évidence d'une hétérogénéité de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Les résultats en fonction de l'exposition préalable au bévacizumab sont résumés ci-dessous.

OS et PFS selon l'exposition préalable au bevacizumab (a) - population en ITT

-> Placebo/FOLFIRI (N=614)

- Survie Globale

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%) : 187 (30,5%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 11,7 (9,96 à 13,77)
. Hazard Ratio (95% IC) : 0,862 (0,676 à 1,100)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 427 (69,5%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 12,4 (11,17 à 13,54)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,788 (0,671 à 0,925)

- Survie Sans Progression

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 187 (30,5%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 3,9 (3,02 à 4,30)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,661 (0,512 à 0,852)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 427 (69,5%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 5,4 (4,53 à 5,68)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,797 (0,679 à 0,936)


-> Aflibercept/FOLFIRI (N=612)

- Survie Globale

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%) : 186 (30,4%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 12,5 (10,78 à 15,47)
. Hazard Ratio (95% IC) : 0,862 (0,676 à 1,100)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 426 (69,6%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 13,9 (12,72 à 15,64)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,788 (0,671 à 0,925)

- Survie Sans Progression

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 186 (30,4%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 6,7 (5,75 à 8,21)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,661 (0,512 à 0,852)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 426 (69,6%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 6,9 (6,37 à 7,20)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,797 (0,679 à 0,936)

(a) Comme déterminé par IVRS

Des analyses de l'OS et de la PFS selon le PS ECOG ont été également réalisées. Le hazard ratio (95 % IC) de la survie globale était de 0,77 (0,64 à 0,93) pour l'indice de performance ECOG 0, et de 0,87 (0,71 à 1,06) pour l'indice de performance ECOG 1.

Le hazard ratio (95 % IC) de la survie sans progression était de 0,76 (0,63 à 0,91) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,75 (0,61 à 0,92) pour l'indice de performance ECOG 1.

Des analyses rétrospectives excluant les patients dont la maladie a progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant selon le traitement antérieur avec bévacizumab ou non sont résumées ci-dessous.


Analyses rétrospectives excluant les patients adjuvant (b)

-> Placebo/FOLFIRI (N = 550)

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 179 (32,5 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 11,7 (9,66 à 13,27)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,812 (0,634 à 1,042)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 3,9 (3,02 à 4,30)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,645 (0,498 à 0,835)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 371 (67,5 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 12,4 (11,17 à 13,54)
.. Rapport de risque (IC à 95 %) : 0,766 (0,645 à 0,908)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 5,3 (4,50 à 5,55)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,777 (0,655 à 0,921)

-> Aflibercept/FOLFIRI (N = 552)

- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 177 (32,1 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,8 (11,01 à 15,87)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,812 (0,634 à 1,042)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 6,7 (5,72 à 8,21)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,645 (0,498 à 0,835)

- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 375 (67,9 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,7 (12,71 à 16,03)
.. Rapport de risque (IC à 95 %) : 0,766 (0,645 à 0,908)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 6,9 (6,24 à 7,20)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,777 (0,655 à 0,921)

(a) Comme déterminé par l'IVRS
(b) Après exclusion des patients dont la maladie avait progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, le HR (95% IC) de la Survie Globale (OS) dans la population en ITT est de 0,78 [OS médiane (95% IC) 11,9 mois (10,88 à 13,01) avec Placebo/FOLFIRI et 13,8 mois (12,68 à 15,44) avec Aflibercept/FOLFIRI]

Les autres analyses en sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression en fonction de l'âge (< 65 ans ; > ou = 65 ans), le sexe, la présence de métastases hépatiques uniquement, les antécédents d'hypertension artérielle et le nombre d'organes atteints, a montré un effet du traitement en faveur de Aflibercept/FOLFIRI par rapport au placebo/FOLFIRI.

Dans l'analyse en sous-groupes de la survie globale, un bénéfice cohérent avec celui observé dans la population globale a été observé chez les patients < 65 ans et > ou = 65 ans qui avaient reçu Aflibercept/FOLFIRI.

Des analyses exploratoires sur les biomarqueurs ont été réalisées dans l'étude VELOUR, incluant des analyses du statut mutationnel RAS chez 482 des 1226 patients (aflibercept n=240; placebo n=242). Chez les patients présentant des tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) était de 0,7 (0,5 - 1,0) pour la survie globale (OS), avec une OS médiane de 16,0 mois chez les patients traités par aflibercept et 11,7 mois chez les patients recevant du placebo. Les données correspondantes chez les patients présentant des tumeurs de type RAS muté ont montré un HR de 0,9 (0,7 - 1,2) pour laOS , avec une médiane de 12,6 et 11,2 mois dans les groupes aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test statistique d'interaction n'était pas significatif (manque de preuve pour établir l'hétérogénéité de l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS sauvage et RAS muté).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études portant sur ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques décrites ci-dessous sont, pour une grande partie, issues de l'analyse des données de la pharmacocinétique de population provenant de 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés.


* Absorption

Dans les modèles tumoraux précliniques, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées avec les doses nécessaires pour obtenir des concentrations circulantes d'aflibercept libre supérieures à celles de l'aflibercept lié au VEGF. Les concentrations circulantes d'aflibercept lié au VEGF augmentent avec la dose d'aflibercept jusqu'à ce que la plupart des VEGF disponibles soient liés. D'autres augmentations de la dose d'aflibercept ont entrainé des augmentations de la concentration d'aflibercept libre circulant, mais seulement de petites augmentations de la
concentration d'aflibercept lié au VEGF.

Chez les patients, aflibercept est administré à la dose de 4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines, dose à laquelle il y a un excès d'aflibercept libre circulant par rapport à l'aflibercept lié au VEGF.

Avec le schéma posologique recommandé de 4 mg/kg toutes les deux semaines, la concentration d'aflibercept libre était proche des concentrations à l'état d'équilibre au moment du deuxième cycle de traitement, avec quasiment aucune accumulation (rapport d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre comparativement à la première administration).


* Distribution

Le volume de distribution d'aflibercept libre à l'état d'équilibre est d'environ 8 litres.


* Biotransformation

Aucune étude de métabolisme n'a été menée avec aflibercept étant donné qu'il s'agit d'une protéine. Il est prévu qu'aflibercept se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels.


* Élimination

L'aflibercept libre est principalement éliminé en se liant au VEGF endogène pour former un complexe stable inactif. Tout comme les autres grosses protéines, l'aflibercept, tant libre que lié, devrait également être éliminé, mais plus lentement, par d'autres mécanismes biologiques, comme le catabolisme protéolytique.
À des doses supérieures à 2 mg/kg, la clairance de l'aflibercept libre est d'environ 1,0 l/jour, avec une demi-vie terminale de 6 jours.

Les protéines à haut poids moléculaire ne sont pas éliminées par voie rénale ; l'élimination rénale d'aflibercept devrait donc être minime.


* Linéarité/non-linéarité

Conformément au métabolisme cible-dépendant de ce médicament, l'aflibercept libre montre une clairance plus rapide (non linéaire) à des doses inférieures à 2 mg/kg, probablement en raison de la haute affinité de liaison de l'aflibercept au VEGF endogène. La clairance linéaire observée avec une posologie de 2 à 9 mg/kg est probablement due aux mécanismes biologiques non saturables de l'élimination, tel que le catabolisme des protéines.


* Autres populations particulières

- Patients âgés
Il n'y a eu aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'aflibercept libre.

- Race
Aucun effet de la race n'a été identifié dans l'analyse de la population.

- Sexe
Le sexe était la covariable la plus significative pour expliquer la variabilité inter-individuelle de la clairance et du volume de l'aflibercept libre, avec une clairance 15,5 % plus élevée et un volume de distribution 20,6 % plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Ces différences n'affectent pas l'exposition du fait de l'expression de la posologie en fonction du poids, et aucune modification de la posologie en fonction du sexe n'est requise.

- Poids
Le poids a eu un effet sur la clairance de l'aflibercept et sur son volume de distribution, donnant lieu à une augmentation de 29 % de l'exposition à aflibercept chez les patients pesant > ou = 100 kg.

- Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique portant sur aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans une analyse de la pharmacocinétique de population avec des données provenant de 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés et recevant aflibercept avec ou sans chimiothérapie, 63 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1,0 x - 1,5 x LSN et tout taux d'ASAT) et 5 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 x - 3 x LSN et tout taux d'ASAT) ont été traités avec aflibercept. Chez ces patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, il n'y a pas eu d'effet sur la clairance d'aflibercept. Il n'existe pas de données disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN et tout taux d'ASAT).

- Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique portant sur aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse de pharmacocinétique a été menée 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés et recevant aflibercept avec ou sans chimiothérapie. Cette population comprenait : 549 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR entre 50 et 80 ml/min), 96 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR entre 30 et 50 ml/min), et 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min). Cette analyse pharmacocinétique n'a révélé aucune différence cliniquement significative dans la clairance ou l'exposition systémique (ASC) de l'aflibercept libre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère à la dose de 4 mg/kg d'aflibercept comparativement à la population générale étudiée. Aucune conclusion ne peut être tirée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison du nombre limité de données disponibles. Chez les quelques patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, l'exposition au médicament était la même que celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale.

* Toxicologie animale et pharmacologie

L'administration d'aflibercept par voie intraveineuse hebdomadaire/toutes les deux semaines à des singes Cynomolgus pendant une durée maximale de 6 mois a donné lieu à des changements au niveau de l'os (effets sur la plaque de croissance et sur le squelette axial et appendiculaire), de la cavité nasale, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des effets d'aflibercept ont été notés à partir de la dose la plus faible testée, correspondant à des expositions plasmatiques proches de celles des patients à la dose thérapeutique. La plupart des effets induits par aflibercept étaient réversibles au bout d'une période de 5 mois sans traitement par aflibercept, à l'exception des résultats au niveau du squelette et de la cavité nasale. La plupart des résultats ont été considérés comme étant liés à l'activité pharmacologique d'aflibercept.

L'administration d'aflibercept a entrainé un retard de la cicatrisation des plaies chez les lapins. Dans des modèles de plaies excisionnelles et incisionnelles de pleine épaisseur, l'administration d'aflibercept a diminué la réponse fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie épidermique/la réépithélialisation et la résistance à la traction. Aflibercept a augmenté la tension artérielle chez des rongeurs normotendus.


* Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude n'a été menée pour évaluer la carcinogénicité ou la mutagénicité d'aflibercept.


* Altération de la fécondité

Aucune étude spécifique portant sur l'aflibercept n'a été menée chez les animaux pour évaluer l'effet sur la fécondité. Toutefois, les résultats d'une étude sur la toxicité d'une dose répétée suggèrent qu'il est possible qu'aflibercept altère la fonction de la reproduction et la fécondité. Chez les singes Cynomolgus femelles sexuellement matures, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence. Ces animaux ont également perdu leurs cycles menstruels normaux. Chez les singes Cynomolgus mâles sexuellement matures, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des
spermatozoïdes ont été observées. Il n'y avait pas de marge d'exposition des patients en relation avec ces effets. Ces effets étaient entièrement réversibles dans les 8 à 18 semaines suivant la dernière injection.


* Toxicologie de la reproduction et du développement

Il a été démontré qu'aflibercept était embryotoxique et tératogène lorsqu'il était administré par voie intraveineuse à des lapines gravides tous les 3 jours durant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des doses d'environ 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés comprenaient des diminutions du poids maternel, une augmentation du nombre de résorptions foetales et une incidence accrue de malformations externes, viscérales et du squelette du foetus.