Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX44
* Mécanisme d'action
Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires A et B (VEGF- A, VEGF- B), et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme facteurs mitogéniques, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. VEGF- A agit par le biais de deux récepteurs des tyrosines kinases, VEGFR - 1 et VEGFR - 2, présents à la surface des cellules endothéliales. PlGF et VEGF- B se lient uniquement au VEGFR- 1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF- A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. PlGF est également impliqué dans la néovascularisation pathologique et dans le recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu sous le nom de VEGF TRAP dans la littérature scientifique, est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF, issus des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF humains 1 et 2, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1. Aflibercept est une glycoprotéine dimérique, le poids moléculaire de la protéine étant de 97 kilodaltons (kDa), et comporte une glycosylation, qui constitue 15 % supplémentaire de la masse moléculaire totale, résultant en un poids
moléculaire de 115 kDa.
Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF- A, avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF- B. En agissant comme piège à ligand, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés et, de ce fait, bloque la signalisation médiée par le récepteur.
Aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance des nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs en oxygène et nutriments.
Aflibercept se lie au VEGF- A humain (constante de dissociation à l'équilibre KD de 0,5 pM pour VEGF- A165 et de 0,36 pM pour VEGF- A121), au PlGF humain (KD de 39 pM pour PlGF2), et au VEGF–B humain (KD de 1,92 pM) pour former un complexe stable, inerte, qui n'a aucune activité biologique décelable.
* Effets pharmacodynamiques
L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs xénogreffées ou allogreffées a inhibé la croissance de divers types de cancers.
* Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui avaient été précédemment traités par un traitement à base d'oxaliplatine avec ou sans traitement antérieur avec bévacizumab. Au total, 1 226 patients ont été randomisés (1/1) pour recevoir aflibercept (N = 612 ; 4 mg/kg en perfusion intraveineuse continue d'1 heure le jour 1) ou du placebo (N = 614), en association avec du 5-fluorouracile plus irinotécan [FOLFIRI : irinotécan 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures au même moment le jour 1 en utilisant une tubulure avec branchement en Y, suivi d'un bolus intraveineux de 5 - FU 400 mg/m2, suivi par du 5FU 2 400 mg/m2 en perfusion continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement dans les deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. L'attribution du traitement était stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et en fonction d'un traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et traitement antérieur ou non avec bévacizumab). Au total, 1 226 patients ont été randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6 % étaient de sexe masculin, et, à l'inclusion, 97,8 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 2,2 % présentaient un indice de performance (PS) ECOG de 2. Parmi les 1 226 patients randomisés, 89,4 % et 90,2 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec aflibercept/FOLFIRI avaient préalablement reçu une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre de leur maladie métastatique/avancée. Approximativement 10 % des patients (10,4 % et 9,8 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec aflibercept/FOLFIRI) avaient préalablement reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine, et leur maladie avait progressé au cours de la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de celle-ci. Les schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine étaient administrés en association avec du bévacizumab chez 373 patients (30,4 %).
Les résultats d'efficacité globale pour aflibercept/FOLFIRI par rapport à placebo/FOLFIRI sont résumés ci-dessous.
Survie globale (mois) - Courbes de Kaplan-Meier par groupe de traitement – population ITT : Cf. RCP
Principaux critères d'évaluation de l'efficacitéa – population ITT
-> Placebo/FOLFIRI (N = 614)
- Survie Globale (OS)
. Nombre d'événements de décès, n (%) : 460 (74,9 %)
. Survie Globale médiane (95 % IC) (mois) : 12,06 (11,07 à 13,08)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,817 (0,714 à 0,935)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,0032
- Survie Sans Progression de la maladie (PFS) (b)
. Nombre d'événements, n (%) : 454 (73,9 %)
. Médiane de la Survie Sans Progression (PFS) (95 % IC) (mois) : 4,67 (4,21 à 5,36)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,758 (0,661 à 0,869)
..Valeur p du test log-rank stratifié : 0,00007
- Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle) (95 % IC) (%) (c) : 11,1 (8,5 à 13,8)
. Valeur p du test de Cochran-Mantel- Haenszel stratifié : 0,0001
-> Aflibercept/FOLFIRI (N = 612)
- Survie Globale (OS)
. Nombre d'événements de décès, n (%) : 403 (65,8 %)
. Survie Globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,50 (12,52 à 14,95)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,817 (0,714 à 0,935)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,0032
- Survie Sans Progression de la maladie (PFS) (b)
. Nombre d'événements, n (%) : 393 (64,2 %)
. Médiane de la Survie Sans Progression (PFS) (95 % IC) (mois) : 6,90 (6,51 à 7,20)
.. Hazard Ratio stratifié (95 % IC) : 0,758 (0,661 à 0,869)
..Valeur p du test log-rank stratifié : 0,00007
- Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle) (95 % IC) (%) (c) : 19,8 (16,4 à 23,2)
. Valeur p du test de Cochran-Mantel- Haenszel stratifié : 0,0001
(a) Stratifié selon l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
(b) PFS (selon l'évaluation de la tumeur par le Comité d'Evaluation Indépendant) : Le seuil de signification est établi à 0,0001
(c) Taux de réponse objective globale par le Comité d'Evaluation Indépendant
Des analyses de la Survie Globale (OS) et de la Survie Sans Progression (PFS) en fonction des facteurs de stratification ont été réalisées. Il a été observé un effet numériquement inférieur sur la OS du traitement par Aflibercept/FOLFIRI chez les patients ayant déjà reçu du bévacizumab en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab, sans mise en évidence d'une hétérogénéité de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Les résultats en fonction de l'exposition préalable au bévacizumab sont résumés ci-dessous.
OS et PFS selon l'exposition préalable au bevacizumab (a) - population en ITT
-> Placebo/FOLFIRI (N=614)
- Survie Globale
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%) : 187 (30,5%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 11,7 (9,96 à 13,77)
. Hazard Ratio (95% IC) : 0,862 (0,676 à 1,100)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 427 (69,5%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 12,4 (11,17 à 13,54)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,788 (0,671 à 0,925)
- Survie Sans Progression
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 187 (30,5%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 3,9 (3,02 à 4,30)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,661 (0,512 à 0,852)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 427 (69,5%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 5,4 (4,53 à 5,68)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,797 (0,679 à 0,936)
-> Aflibercept/FOLFIRI (N=612)
- Survie Globale
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%) : 186 (30,4%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 12,5 (10,78 à 15,47)
. Hazard Ratio (95% IC) : 0,862 (0,676 à 1,100)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 426 (69,6%)
. OS médiane (95% IC) (mois) : 13,9 (12,72 à 15,64)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,788 (0,671 à 0,925)
- Survie Sans Progression
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 186 (30,4%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 6,7 (5,75 à 8,21)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,661 (0,512 à 0,852)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab (n (%)) : 426 (69,6%)
. PFS médiane (95% IC) (mois) : 6,9 (6,37 à 7,20)
.. Hazard Ratio (95% IC) : 0,797 (0,679 à 0,936)
(a) Comme déterminé par IVRS
Des analyses de l'OS et de la PFS selon le PS ECOG ont été également réalisées. Le hazard ratio (95 % IC) de la survie globale était de 0,77 (0,64 à 0,93) pour l'indice de performance ECOG 0, et de 0,87 (0,71 à 1,06) pour l'indice de performance ECOG 1.
Le hazard ratio (95 % IC) de la survie sans progression était de 0,76 (0,63 à 0,91) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,75 (0,61 à 0,92) pour l'indice de performance ECOG 1.
Des analyses rétrospectives excluant les patients dont la maladie a progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant selon le traitement antérieur avec bévacizumab ou non sont résumées ci-dessous.
Analyses rétrospectives excluant les patients adjuvant (b)
-> Placebo/FOLFIRI (N = 550)
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 179 (32,5 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 11,7 (9,66 à 13,27)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,812 (0,634 à 1,042)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 3,9 (3,02 à 4,30)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,645 (0,498 à 0,835)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 371 (67,5 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 12,4 (11,17 à 13,54)
.. Rapport de risque (IC à 95 %) : 0,766 (0,645 à 0,908)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 5,3 (4,50 à 5,55)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,777 (0,655 à 0,921)
-> Aflibercept/FOLFIRI (N = 552)
- Patients ayant reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 177 (32,1 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,8 (11,01 à 15,87)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,812 (0,634 à 1,042)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 6,7 (5,72 à 8,21)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,645 (0,498 à 0,835)
- Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par bévacizumab, excluant un traitement adjuvant uniquement (n (%)) : 375 (67,9 %)
. Survie globale médiane (95 % IC) (mois) : 13,7 (12,71 à 16,03)
.. Rapport de risque (IC à 95 %) : 0,766 (0,645 à 0,908)
. PFS médiane (95 % IC) (mois) : 6,9 (6,24 à 7,20)
.. Hazard ratio (95 % IC) : 0,777 (0,655 à 0,921)
(a) Comme déterminé par l'IVRS
(b) Après exclusion des patients dont la maladie avait progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, le HR (95% IC) de la Survie Globale (OS) dans la population en ITT est de 0,78 [OS médiane (95% IC) 11,9 mois (10,88 à 13,01) avec Placebo/FOLFIRI et 13,8 mois (12,68 à 15,44) avec Aflibercept/FOLFIRI]
Les autres analyses en sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression en fonction de l'âge (< 65 ans ; > ou = 65 ans), le sexe, la présence de métastases hépatiques uniquement, les antécédents d'hypertension artérielle et le nombre d'organes atteints, a montré un effet du traitement en faveur de Aflibercept/FOLFIRI par rapport au placebo/FOLFIRI.
Dans l'analyse en sous-groupes de la survie globale, un bénéfice cohérent avec celui observé dans la population globale a été observé chez les patients < 65 ans et > ou = 65 ans qui avaient reçu Aflibercept/FOLFIRI.
Des analyses exploratoires sur les biomarqueurs ont été réalisées dans l'étude VELOUR, incluant des analyses du statut mutationnel RAS chez 482 des 1226 patients (aflibercept n=240; placebo n=242). Chez les patients présentant des tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) était de 0,7 (0,5 - 1,0) pour la survie globale (OS), avec une OS médiane de 16,0 mois chez les patients traités par aflibercept et 11,7 mois chez les patients recevant du placebo. Les données correspondantes chez les patients présentant des tumeurs de type RAS muté ont montré un HR de 0,9 (0,7 - 1,2) pour laOS , avec une médiane de 12,6 et 11,2 mois dans les groupes aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test statistique d'interaction n'était pas significatif (manque de preuve pour établir l'hétérogénéité de l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS sauvage et RAS muté).
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études portant sur ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
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Cette monographie a été revue le : 28/07/2022
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Excipient(s) |
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| Précision(s) composition : |
| 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg d'aflibercept (*). Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d'aflibercept. (*) Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1. - Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de 4 ml contient 0,484 mmol de sodium, soit 11,118 mg de sodium. |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM européenne 09/12/2021
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| Aucune DDD attribuée |
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Les propriétés pharmacocinétiques décrites ci-dessous sont, pour une grande partie, issues de l'analyse des données de la pharmacocinétique de population provenant de 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés. * Absorption Dans les modèles tumoraux précliniques, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées avec les doses nécessaires pour obtenir des concentrations circulantes d'aflibercept libre supérieures à celles de l'aflibercept lié au VEGF. Les concentrations circulantes d'aflibercept lié au VEGF augmentent avec la dose d'aflibercept jusqu'à ce que la plupart des VEGF disponibles soient liés. D'autres augmentations de la dose d'aflibercept ont entrainé des augmentations de la concentration d'aflibercept libre circulant, mais seulement de petites augmentations de la concentration d'aflibercept lié au VEGF. Chez les patients, aflibercept est administré à la dose de 4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines, dose à laquelle il y a un excès d'aflibercept libre circulant par rapport à l'aflibercept lié au VEGF. Avec le schéma posologique recommandé de 4 mg/kg toutes les deux semaines, la concentration d'aflibercept libre était proche des concentrations à l'état d'équilibre au moment du deuxième cycle de traitement, avec quasiment aucune accumulation (rapport d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre comparativement à la première administration). * Distribution Le volume de distribution d'aflibercept libre à l'état d'équilibre est d'environ 8 litres. * Biotransformation Aucune étude de métabolisme n'a été menée avec aflibercept étant donné qu'il s'agit d'une protéine. Il est prévu qu'aflibercept se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels. * Élimination L'aflibercept libre est principalement éliminé en se liant au VEGF endogène pour former un complexe stable inactif. Tout comme les autres grosses protéines, l'aflibercept, tant libre que lié, devrait également être éliminé, mais plus lentement, par d'autres mécanismes biologiques, comme le catabolisme protéolytique. À des doses supérieures à 2 mg/kg, la clairance de l'aflibercept libre est d'environ 1,0 l/jour, avec une demi-vie terminale de 6 jours. Les protéines à haut poids moléculaire ne sont pas éliminées par voie rénale ; l'élimination rénale d'aflibercept devrait donc être minime. * Linéarité/non-linéarité Conformément au métabolisme cible-dépendant de ce médicament, l'aflibercept libre montre une clairance plus rapide (non linéaire) à des doses inférieures à 2 mg/kg, probablement en raison de la haute affinité de liaison de l'aflibercept au VEGF endogène. La clairance linéaire observée avec une posologie de 2 à 9 mg/kg est probablement due aux mécanismes biologiques non saturables de l'élimination, tel que le catabolisme des protéines. * Autres populations particulières - Patients âgés Il n'y a eu aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'aflibercept libre. - Race Aucun effet de la race n'a été identifié dans l'analyse de la population. - Sexe Le sexe était la covariable la plus significative pour expliquer la variabilité inter-individuelle de la clairance et du volume de l'aflibercept libre, avec une clairance 15,5 % plus élevée et un volume de distribution 20,6 % plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Ces différences n'affectent pas l'exposition du fait de l'expression de la posologie en fonction du poids, et aucune modification de la posologie en fonction du sexe n'est requise. - Poids Le poids a eu un effet sur la clairance de l'aflibercept et sur son volume de distribution, donnant lieu à une augmentation de 29 % de l'exposition à aflibercept chez les patients pesant > ou = 100 kg. - Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique portant sur aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans une analyse de la pharmacocinétique de population avec des données provenant de 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés et recevant aflibercept avec ou sans chimiothérapie, 63 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1,0 x - 1,5 x LSN et tout taux d'ASAT) et 5 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 x - 3 x LSN et tout taux d'ASAT) ont été traités avec aflibercept. Chez ces patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, il n'y a pas eu d'effet sur la clairance d'aflibercept. Il n'existe pas de données disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN et tout taux d'ASAT). - Insuffisance rénale Aucune étude spécifique portant sur aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse de pharmacocinétique a été menée 1 507 patients présentant divers types de cancers avancés et recevant aflibercept avec ou sans chimiothérapie. Cette population comprenait : 549 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR entre 50 et 80 ml/min), 96 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR entre 30 et 50 ml/min), et 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min). Cette analyse pharmacocinétique n'a révélé aucune différence cliniquement significative dans la clairance ou l'exposition systémique (ASC) de l'aflibercept libre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère à la dose de 4 mg/kg d'aflibercept comparativement à la population générale étudiée. Aucune conclusion ne peut être tirée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison du nombre limité de données disponibles. Chez les quelques patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, l'exposition au médicament était la même que celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
* Toxicologie animale et pharmacologie L'administration d'aflibercept par voie intraveineuse hebdomadaire/toutes les deux semaines à des singes Cynomolgus pendant une durée maximale de 6 mois a donné lieu à des changements au niveau de l'os (effets sur la plaque de croissance et sur le squelette axial et appendiculaire), de la cavité nasale, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des effets d'aflibercept ont été notés à partir de la dose la plus faible testée, correspondant à des expositions plasmatiques proches de celles des patients à la dose thérapeutique. La plupart des effets induits par aflibercept étaient réversibles au bout d'une période de 5 mois sans traitement par aflibercept, à l'exception des résultats au niveau du squelette et de la cavité nasale. La plupart des résultats ont été considérés comme étant liés à l'activité pharmacologique d'aflibercept. L'administration d'aflibercept a entrainé un retard de la cicatrisation des plaies chez les lapins. Dans des modèles de plaies excisionnelles et incisionnelles de pleine épaisseur, l'administration d'aflibercept a diminué la réponse fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie épidermique/la réépithélialisation et la résistance à la traction. Aflibercept a augmenté la tension artérielle chez des rongeurs normotendus. * Carcinogenèse et mutagenèse Aucune étude n'a été menée pour évaluer la carcinogénicité ou la mutagénicité d'aflibercept. * Altération de la fécondité Aucune étude spécifique portant sur l'aflibercept n'a été menée chez les animaux pour évaluer l'effet sur la fécondité. Toutefois, les résultats d'une étude sur la toxicité d'une dose répétée suggèrent qu'il est possible qu'aflibercept altère la fonction de la reproduction et la fécondité. Chez les singes Cynomolgus femelles sexuellement matures, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence. Ces animaux ont également perdu leurs cycles menstruels normaux. Chez les singes Cynomolgus mâles sexuellement matures, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observées. Il n'y avait pas de marge d'exposition des patients en relation avec ces effets. Ces effets étaient entièrement réversibles dans les 8 à 18 semaines suivant la dernière injection. * Toxicologie de la reproduction et du développement Il a été démontré qu'aflibercept était embryotoxique et tératogène lorsqu'il était administré par voie intraveineuse à des lapines gravides tous les 3 jours durant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des doses d'environ 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés comprenaient des diminutions du poids maternel, une augmentation du nombre de résorptions foetales et une incidence accrue de malformations externes, viscérales et du squelette du foetus. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
Aflibercept 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Médicament d'origine biologique, non prescriptible en DC.
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| ZALTRAP 25MG/ML SOL INJ FL 4ML | ||
| ZALTRAP 25MG/ML SOL INJ FL 8ML | ||
| Comparer prix |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Avis de la Commission de la Transparence de la HAS
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Rapport(s) public(s) d'évaluation ansm (RAPPE) et EMEA (EPAR)
| ZALTRAP (EPAR) 2017 |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| ZALTRAP TENSION APPROV 2023 | |
| AFLIBERCEPT ET OSTEONECROSE 2016 | |
| ZALTRAP SYNTHESE D'AVIS 2013 | |
| CANCER COLORECTAL - GUIDE MEDECIN | |
| CANCER COLORECTAL - GUIDE PATIENT |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie et oncologie médicale. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
| Code UCD13 : | 3400893949924 |
| Code UCD7 : | 9394992 |
| Code identifiant spécialité : | 6 008 921 7 |
| Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
Présentation : 1 flacon(s) en verre de 4 ml
| Code CIP13 | 3400958418563 |
| Code CIP7 | 5841856 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 03/01/2014 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 05/12/2013 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) de 5 ML contenant 4 ML (1) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | 260,299 euros HT le 01/01/2021 |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| - Arrêté du 2 décembre 2013 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale ( JO du 05/12/13) - Circulaire DHOS-F-O/DSS-1A/2005/n°119 du 1er mars 2005. - Circulaire DHOS-F2-O/DSS-1A/2004/n°36 du 2 février 2004. |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Conditions de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture
* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
CANCER COLORECTAL
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Aflibercept en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique(FOLFIRI) est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant progressé après un traitement à base d'oxaliplatine. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 24/07/2013 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANCER COLORECTAL - GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER COLORECTAL - GUIDE PATIENT |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
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| Dose | 4 MG/KG/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /2 SEMAINES |
| Durée de traitement |
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| Posologie USUELLE | |
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| Dose | 2 MG/KG/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /2 SEMAINES |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Ce médicament doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques. La dose recommandée d'aflibercept est de 4 mg/kg de poids corporel, administrée par perfusion intraveineuse d'1 heure, suivie du schéma posologique de FOLFIRI. Ceci est considéré comme étant un cycle de traitement. Le schéma posologique de FOLFIRI à utiliser est irinotécan 180 mg/m2 administré par perfusion intraveineuse pendant 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m2, administrée par perfusion intraveineuse pendant 2 heures le jour 1 au même moment, à l'aide d'une tubulure avec branchement en Y, suivis par du 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m2 administré en bolus intraveineux, suivi par du 5 - FU 2 400 mg/m2 administré par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures. Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines. Le traitement par aflibercept devra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable. - Modification de la posologie Aflibercept doit être interrompu en cas de ( Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") : . Hémorragie grave . Perforation gastro-intestinale (GI) . Formation d'une fistule . Hypertension non contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur ou survenue d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive . Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection . Événements thromboemboliques artériels (ETA) . Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire) . Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT) . Réactions d'hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie) (Cf. les rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi") . Plaie dont la cicatrisation est compromise et nécessitant une intervention médicale . Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (également connu sous le nom de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR)) Aflibercept doit être suspendu temporairement pendant au moins 4 semaines avant toute intervention chirurgicale prévue (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Report du traitement par Aflibercept/FOLFIRI ou modification de la dose - Neutropénie ou thrombocytopénie (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions et "Effets indésirables") : L'administration de Aflibercept/FOLFIRI doit être retardée jusqu'à obtention d'une numération des neutrophiles > ou = 1,5 x 10 puissance 9/litres ou une numération plaquettaire > ou = 75 x 10 puissance 9/litres. - Neutropénie fébrile ou septicémie neutropénique : La dose d'irinotécan doit être réduite de 15 à 20 % dans les cycles suivants / En cas de récidive, les doses de 5 - FU en bolus et perfusion doivent être également réduites de 20 % dans les cycles suivants / En cas de récidive après les diminutions des doses d'irinotécan et de 5 - FU, on peut envisager de réduire la dose d'aflibercept à 2 mg/kg. / L'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique (GCSF) peut être envisagée. - Réactions d'hypersensibilité légères à modérées à aflibercept (incluan bouffées vasomotrices, rash, urticaire et prurit) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") : La perfusion doit être suspendue temporairement jusqu'à la résolution de la réaction. Un traitement avec des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être utilisé si cliniquement indiqué / Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants. - Réactions d'hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie) (voir rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi") flibercept/FOLFIRI devrait être interrompu, et un traitement médical approprié devrait être administré. Report du traitement par aflibercept et modification de la dose - Hypertension (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") : Le traitement par aflibercept devrait être suspendu temporairement jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée / En cas d'hypertension récidivante médicalement significative ou sévère, malgrè un traitement adapté, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée, et la dose doit être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. - Protéinurie (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") : Le traitement par aflibercept doit être suspendu en cas de protéinurie > ou = 2 grammes par 24 heures et repris lorsque la protéinurie revient à < 2 grammes par 24 heures / En cas de récidive, le traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et la dose est alors réduite à 2 mg/kg. Modification de la posologie de FOLFIRI dans le cadre d'une utilisation en association avec aflibercept - Stomatite grave et syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire : La dose de 5-FU administrée en bolus doit être réduite et la dose de perfusion doit être réduite de 20 %. - Diarrhée grave : La dose d'irinotécan devra être réduite de 15 à 20 % / En cas de récidive de la diarrhée grave dans les cycles suivants, les doses de 5-FU en bolus et par perfusion devront être également réduites de 20 % / Si la diarrhée grave persiste avec les deux diminutions de doses, le traitement par FOLFIRI devra être interrompu / Un traitement par médicaments anti-diarrhéiques et la réhydratation peuvent être utilisés si nécessaire. Pour les toxicités supplémentaires liées à l'irinotécan, au 5–FU ou à la acide folinique, se reporter aux résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur. * Populations particulières - Patients âgés Dans l'étude pivot sur le CCRM, 28,2 % des patients étaient dans la tranche d'âge de > ou = 65 à < 75 ans, et 5,4 % des patients étaient âgés > ou = 75 ans. Aucun ajustement de la posologie d'aflibercept n'est requis chez les personnes âgées. - Insuffisance hépatique Aucune étude formelle avec aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Proprités pharmacocinétiques"). Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement dans la posologie d'aflibercept n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration d'aflibercept chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. - Insuffisance rénale Aucune étude formelle avec aflibercept n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement dans la posologie initiale d'aflibercept n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il existe des données très limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ; par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence. - Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'aflibercept dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Aflibercept doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. En raison de l'hyperosmolalité (1 000 mOsmol/kg) de la solution à diluer d'aflibercept, le soluté aflibercept non dilué ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou bolus. Aflibercept ne doit pas être administré par injection intravitréenne (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Chaque flacon de solution à diluer pour perfusion est seulement à usage unique (dose unique). - Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, et pour les sets de perfusion nécessaires à l'administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation". Les solutions diluées d'aflibercept devront être administrées à l'aide de sets de perfusion comportant un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron. Les sets de perfusion doivent être constitués de l'un des matériaux suivants : - chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) - PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM) - polypropylène - PVC revêtu intérieurement de polyéthylène - polyuréthane Les filtres polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | MODE D'ADMINISTRATION PARTICULIER
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | TROUBLE DE L'HEMOSTASE |
| Niveau(x) |
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Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | MALADIE HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | SYNDROME HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | TERRAIN HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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Si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate, le traitement avec aflibercept ne devra pas être initié. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | INSUFFISANCE CARDIAQUE |
| Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | DYSFONCTIONNEMENT VENTRICULAIRE
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| Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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Ce médicament ne devra être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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La décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par ce médicalent en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | HOMME
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité à aflibercept ou à l'un des excipients. - Utilisation ophtalmique/intravitréenne en raison des propriétés hyperosmotiques d'aflibercept (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Pour les contre-indications liées aux composants de FOLFIRI (irinotécan, 5–FU et acide folinique), se reporter aux résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 |
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | THROMBOPENIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | PERFORATION DIGESTIVE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | FISTULE DIGESTIVE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | ANEVRISME ARTERIEL
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | ENCEPHALOPATHIE |
| Niveau(x) |
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Aflibercept devra être arrêté de manière permanente si une encéphalopathie hypertensive se produisent |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | PATHOLOGIE CORONARIENNE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | ANGOR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | INSUFFISANCE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | MALADIE THROMBOEMBOLIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | THROMBOSE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | ISCHEMIE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | MALADIE VASCULAIRE ISCHEMIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | ANGOR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | INFARCTUS DU MYOCARDE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | EMBOLIE PULMONAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | THROMBOPHLEBITE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | THROMBOSE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | PROTEINURIE / ALBUMINURIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | SYNDROME NEPHROTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | NEUTROPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | DIARRHEE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | BRONCHOSPASME |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | DYSPNEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | CHOC ANAPHYLACTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | OEDEME DE QUINCKE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | ATTEINTE CUTANEE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | URTICAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 34 | PRURIT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 35 | TERRAIN ALLERGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 36 | INTERVENTION CHIRURGICALE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 37 | PLAIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 38 | CONFUSION MENTALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 39 | EPILEPSIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 40 | CONVULSIONS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 41 | NAUSEES VOMISSEMENTS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 42 | CEPHALEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 43 | TROUBLE DE LA VISION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 44 | CHAMP VISUEL ANOMALIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 45 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 46 | EXTRACTION DENTAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 47 | ENCEPHALOPATHIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 48 | SUJET AGE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 49 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 50 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration d'aflibercept chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 51 | ALTERATION DE L'ETAT GENERAL
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 52 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par ce médicament, et elles devront être informées du danger potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement. La fécondité féminine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 53 | HOMME
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| Niveau(x) |
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Les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement. La fécondité masculine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
* Hémorragie Un risque accru d'hémorragie, notamment des événements hémorragiques graves et parfois fatals, a été rapporté chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de saignement GI et autre saignement grave. Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie (Cf. rubrique "Posologie"). Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI. La surveillance de la numération formule sanguine (NFS) et de la numération plaquettaire est recommandée au départ, avant le début de chaque cycle d'aflibercept, et si nécessaire sur le plan clinique. L'administration de aflibercept/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit > ou = 75 x 10 puissance 9/litres (Cf. rubrique "Posologie"). * Perforation gastro-intestinale La perforation GI, y compris la perforation GI fatale, a été rapportée chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients devront être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de perforation GI. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI (Cf. rubrique "Posologie"). * Formation de fistule La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s'est produite chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients qui développent une fistule (Cf. rubrique "Posologie"). * Hypertension Un risque accru d'hypertension de grade 3 à 4 (incluant l'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables"). L'hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant le début du traitement par aflibercept. Si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate, le traitement avec aflibercept ne devra pas être initié. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle toutes les deux semaines, notamment avant chaque administration ou lorsque cliniquement indiqué au cours du traitement par aflibercept. En cas d'hypertension au cours du traitement par aflibercept, la tension artérielle devra être contrôlée avec un traitement antihypertenseur approprié et devra être surveillée régulièrement. En cas d'hypertension récidivante médicalement significative ou sévère, malgré un traitement adapté, aflibercept devra être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée, et la dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. Aflibercept devra être arrêté de manière permanente si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur approprié ou par une dose réduite d'aflibercept ou si une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive se produisent (Cf. rubrique "Posologie"). L'hypertension peut exacerber une maladie cardiovasculaire sous-jacente. La prudence est de rigueur lors du traitement avec aflibercept chez des patients ayant des antécédents clinique de maladie cardiovasculaire significative, telle qu'une pathologie coronarienne ou une insuffisance cardiaque congestive. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA ne devront pas être traités avec aflibercept. * Anévrismes et dissections artérielles L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme. * Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ont été rapportés chez les patients traités par ce médicament. Des évaluations de la fonction ventriculaire gauche doivent être envisagées avant le traitement et de manière périodique pendant le traitement par ce médicament. Une surveillance est recommandée de manière à déceler les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection. Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection. * Événements thrombotiques et emboliques - Événements thromboemboliques artériels (ETA) Des ETA (dont accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant un ETA (Cf. rubrique "Posologie"). - Événements thromboemboliques veineux (ETV) Des ETV, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire) (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept devra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade < ou = 3 doivent être étroitement surveillés. * Protéinurie Des cas de protéinurie grave, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Avant chaque administration d'aflibercept, la protéinurie doit être recherchée à l'aide de bandelettes urinaires réactives et/ou du rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire de manière à déceler l'apparition ou l'aggravation d'une protéinurie. Les patients chez lesquels la bandelette réactive indique une protéinurie > ou = 2+ ou chez lesquels le rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire est > 1 devront faire l'objet d'un recueil des urines sur 24 heures. L'administration d'aflibercept doit être interrompue lorsque la protéinurie est > ou = 2 grammes/24 heures et reprise lorsque la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, l'administration devra être interrompue jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et devra alors être reprise à la posologie réduite de 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept devra être arrêté chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique (Cf. rubrique "Posologie"). * Neutropénie et complications liées à une neutropénie Une incidence plus élevée de complications liées à une neutropénie (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été observée chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) avec différentiel à l'instauration du traitement et avant le début de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de aflibercept/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération de neutrophiles soit > ou = 1,5 x 10 puissance 9/litres (Cf. rubrique "Posologie"). L'usage thérapeutique de G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade > ou = 3 et en prophylaxie secondaire peut être envisagé chez les patients qui pourraient présenter un risque accru de complications neutropéniques. * Diarrhée et déshydratation Une incidence plus élevée de diarrhée grave a été observée chez les patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La posologie de FOLFIRI devra être modifiée (Cf. rubrique "Posologie"), et un traitement anti-diarrhéique devra être instauré, de même qu'une réhydratation si nécessaire. * Réactions d'hypersensibilité Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de réaction d'hypersensibilité grave (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie), l'aflibercept devra être interrompu, et des mesures médicales appropriées (symptomatiques) devront être instaurées (Cf. rubrique "Posologie"). En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée à aflibercept (incluant bouffées vasomotrices, rash, urticaire et prurit), aflibercept devra être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de la de l'effet secondaire. Un traitement par des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être instauré si indiqué au plan clinique. Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants (Cf. rubrique "Posologie"). La prudence est de rigueur lorsque le traitement sera à nouveau administré à des patients ayant antérieurement présenté des réactions d'hypersensibilité, car des réactions d'hypersensibilité récurrentes ont été observées chez certains patients malgré la prophylaxie, incluant des corticostéroïdes. * Mauvaise cicatrisation des plaies Aflibercept a altéré la cicatrisation des plaies dans des modèles animaux (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La possibilité d'une altération de la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie, fuite anastomotique) a été rapportée avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Aflibercept devra être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. Il est recommandé de ne pas instaurer aflibercept avant au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et pas avant que la plaie chirurgicale n'ait complètement cicatrisée. Pour une intervention chirurgicale mineure, telle que la pose d'une voie d'abord veineux centrale, une biopsie, une extraction dentaire, aflibercept devra être débuté/repris dès que la plaie chirurgicale sera complètement cicatrisée. En cas de mauvaise cicatrisation des plaies nécessitant une intervention médicale, Aflibercept devra être interrompu (Cf. rubrique "Posologie"). * Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par ce médicament, dont plusieurs avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates intraveineux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié. Ce risque doit être pris en considération lorsque ce médicament et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle. Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié à l'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être recommandés avant d'instaurer un traitement par ce médicament. Chez les patients traités par ce médicament et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) Aucun SEPR n'a été rapporté dans l'étude pivot de phase III sur des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Dans d'autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les signes d'appel du SEPR peuvent être une altération de l'état mental, des crises d'épilepsie, des nausées, des vomissements, des maux de tête ou des troubles visuels. Le diagnostic de SEPR est confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale. Aflibercept devra être arrêté chez les patients qui développent un SEPR (Cf. rubrique "Posologie"). * Patients âgés Les patients âgés de 65 ans et plus ont un risque accru de diarrhée, d'étourdissements, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation. Une surveillance étroite est recommandée de manière à déceler et traiter rapidement les signes et symptômes de diarrhée et de déshydratation et pour réduire au minimum le risque potentiel (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Insuffisance rénale Il existe des données très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave traités avec aflibercept. Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour aflibercept (Cf. rubriques "Posologie", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Statut de performance et comorbidités Les patients qui présentent un indice de performance ECOG > ou = 2 ou qui ont des comorbidités significatives peuvent avoir un risque accru de mauvais résultats cliniques et doivent être étroitement surveillés de manière à déceler une détérioration clinique précoce. * Utilisation intravitréenne hors AMM Aflibercept est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Aflibercept ne doit pas être administré par injection intravitréenne (Cf. rubriques "contre-indications"). * Ce médicament contient du sodium Ce médicament contient jusqu'à 22 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g sodium par adulte. * Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 54 | REGIME HYPOSODE STRICT |
| Niveau(x) |
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Ce médicament contient du sodium comme excipient. * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée" - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. - Commentaires En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium peut être exprimée en mg par flacon. Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte." * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale - Information pour la notice Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium). - Commentaires Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine. 17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins énergétiques. <Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche. Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015). Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Les données de pharmacocinétique de population et les comparaisons entre les études n'ont pas révélé d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre aflibercept et FOLFIRI. | |
| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). L'angiogenèse étant cruciale pour le développement foetal, l'inhibition de l'angiogenèse suite à l'administration d'aflibercept peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. Aflibercept ne devra être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. En cas de grossesse pendant le traitement par aflibercept , la patiente devra être informée du danger potentiel pour le foetus. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 |
| Recommandations |
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- Femmes en âge de procréer/Contraception pour les hommes et les femmes Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par aflibercept , et elles devront être informées du danger potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement. - Fécondité La fécondité masculine et féminine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact d'aflibercept sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/ nourrissons ne peut être exclu. La décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par aflibercept en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. |
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| Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 |
| Recommandations |
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Aflibercept n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients ressentent des symptômes qui affectent leur vision ou leur concentration, ou leur capacité à réagir, il faut leur conseiller de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines (Cf. rubrique "Effets indésirables"). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 09/12/2021 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables paracliniques
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