Aflibercept devra être arrêté de manière permanente si une encéphalopathie hypertensive se produisent

Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration d'aflibercept chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par ce médicament, et elles devront être informées du danger potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement.
La fécondité féminine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes.

Les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement.
La fécondité masculine est susceptible d'être compromise durant le traitement avec aflibercept d'après les résultats des études menées sur des singes.

* Hémorragie

Un risque accru d'hémorragie, notamment des événements hémorragiques graves et parfois fatals, a été rapporté chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de saignement GI et autre saignement grave. Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave hémorragie (Cf. rubrique "Posologie").

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI. La surveillance de la numération formule sanguine (NFS) et de la numération plaquettaire est recommandée au départ, avant le début de chaque cycle d'aflibercept, et si nécessaire sur le plan clinique. L'administration de aflibercept/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit > ou = 75 x 10 puissance 9/litres (Cf. rubrique "Posologie").


* Perforation gastro-intestinale

La perforation GI, y compris la perforation GI fatale, a été rapportée chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients devront être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de perforation GI. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI (Cf. rubrique "Posologie").


* Formation de fistule

La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s'est produite chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients qui développent une fistule (Cf. rubrique "Posologie").


* Hypertension

Un risque accru d'hypertension de grade 3 à 4 (incluant l'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant le début du traitement par aflibercept. Si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate, le traitement avec aflibercept ne devra pas être initié. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle toutes les deux semaines, notamment avant chaque administration ou lorsque cliniquement indiqué au cours du traitement par aflibercept. En cas d'hypertension au cours du traitement par aflibercept, la tension artérielle devra être contrôlée avec un traitement antihypertenseur approprié et devra être surveillée régulièrement. En cas d'hypertension récidivante médicalement significative ou sévère, malgré un traitement adapté, aflibercept devra être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée, et la dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. Aflibercept devra être arrêté de manière permanente si l'hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur approprié ou par une dose réduite d'aflibercept ou si une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive se produisent (Cf. rubrique "Posologie").

L'hypertension peut exacerber une maladie cardiovasculaire sous-jacente. La prudence est de rigueur lors du traitement avec aflibercept chez des patients ayant des antécédents clinique de maladie cardiovasculaire significative, telle qu'une pathologie coronarienne ou une insuffisance cardiaque congestive. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA ne devront pas être traités avec aflibercept.


* Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.


* Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection

Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ont été rapportés chez les patients traités par ce médicament.

Des évaluations de la fonction ventriculaire gauche doivent être envisagées avant le traitement et de manière périodique pendant le traitement par ce médicament. Une surveillance est recommandée de manière à déceler les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection. Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection.


* Événements thrombotiques et emboliques

- Événements thromboemboliques artériels (ETA)
Des ETA (dont accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant un ETA (Cf. rubrique "Posologie").

- Événements thromboemboliques veineux (ETV)
Des ETV, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire) (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept devra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade < ou = 3 doivent être étroitement surveillés.


* Protéinurie

Des cas de protéinurie grave, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Avant chaque administration d'aflibercept, la protéinurie doit être recherchée à l'aide de bandelettes urinaires réactives et/ou du rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire de manière à déceler l'apparition ou l'aggravation d'une protéinurie. Les patients chez lesquels la bandelette réactive indique une protéinurie > ou = 2+ ou chez lesquels le rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire est > 1 devront faire l'objet d'un recueil des urines sur 24 heures.

L'administration d'aflibercept doit être interrompue lorsque la protéinurie est > ou = 2 grammes/24 heures et reprise lorsque la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, l'administration devra être interrompue jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et devra alors être reprise à la posologie réduite de 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept devra être arrêté chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique (Cf. rubrique "Posologie").


* Neutropénie et complications liées à une neutropénie

Une incidence plus élevée de complications liées à une neutropénie (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été observée chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) avec différentiel à l'instauration du traitement et avant le début de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de aflibercept/FOLFIRI devra être retardée jusqu'à ce que la numération de neutrophiles soit > ou = 1,5 x 10 puissance 9/litres (Cf. rubrique "Posologie"). L'usage thérapeutique de G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade > ou = 3 et en prophylaxie secondaire peut être envisagé chez les patients qui pourraient présenter un risque accru de complications neutropéniques.


* Diarrhée et déshydratation

Une incidence plus élevée de diarrhée grave a été observée chez les patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables").

La posologie de FOLFIRI devra être modifiée (Cf. rubrique "Posologie"), et un traitement anti-diarrhéique devra être instauré, de même qu'une réhydratation si nécessaire.


* Réactions d'hypersensibilité

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées chez des patients traités par aflibercept/FOLFIRI (Cf. rubrique "Effets indésirables").

En cas de réaction d'hypersensibilité grave (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie), l'aflibercept devra être interrompu, et des mesures médicales appropriées (symptomatiques) devront être instaurées (Cf. rubrique "Posologie").

En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée à aflibercept (incluant bouffées vasomotrices, rash, urticaire et prurit), aflibercept devra être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de la de l'effet secondaire. Un traitement par des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être instauré si indiqué au plan clinique. Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants (Cf. rubrique "Posologie"). La prudence est de rigueur lorsque le traitement sera à nouveau administré à des patients ayant antérieurement présenté des réactions d'hypersensibilité, car des réactions d'hypersensibilité récurrentes ont été observées chez certains patients malgré la prophylaxie, incluant des corticostéroïdes.


* Mauvaise cicatrisation des plaies

Aflibercept a altéré la cicatrisation des plaies dans des modèles animaux (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

La possibilité d'une altération de la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie, fuite anastomotique) a été rapportée avec aflibercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Aflibercept devra être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée.

Il est recommandé de ne pas instaurer aflibercept avant au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et pas avant que la plaie chirurgicale n'ait complètement cicatrisée. Pour une intervention chirurgicale mineure, telle que la pose d'une voie d'abord veineux centrale, une biopsie, une extraction dentaire, aflibercept devra être débuté/repris dès que la plaie chirurgicale sera complètement cicatrisée. En cas de mauvaise cicatrisation des plaies nécessitant une intervention médicale, Aflibercept devra être interrompu (Cf. rubrique "Posologie").


* Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par ce médicament, dont plusieurs avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates intraveineux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié.

Ce risque doit être pris en considération lorsque ce médicament et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.

Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié à l'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être recommandés avant d'instaurer un traitement par ce médicament. Chez les patients traités par ce médicament et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Aucun SEPR n'a été rapporté dans l'étude pivot de phase III sur des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Dans d'autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les signes d'appel du SEPR peuvent être une altération de l'état mental, des crises d'épilepsie, des nausées, des vomissements, des maux de tête ou des troubles visuels. Le diagnostic de SEPR est confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale.

Aflibercept devra être arrêté chez les patients qui développent un SEPR (Cf. rubrique "Posologie").


* Patients âgés

Les patients âgés de 65 ans et plus ont un risque accru de diarrhée, d'étourdissements, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation. Une surveillance étroite est recommandée de manière à déceler et traiter rapidement les signes et symptômes de diarrhée et de déshydratation et pour réduire au minimum le risque potentiel (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Insuffisance rénale

Il existe des données très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave traités avec aflibercept. Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour aflibercept (Cf. rubriques "Posologie", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Statut de performance et comorbidités

Les patients qui présentent un indice de performance ECOG > ou = 2 ou qui ont des comorbidités significatives peuvent avoir un risque accru de mauvais résultats cliniques et doivent être étroitement surveillés de manière à déceler une détérioration clinique précoce.


* Utilisation intravitréenne hors AMM

Aflibercept est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Aflibercept ne doit pas être administré par injection intravitréenne (Cf. rubriques "contre-indications").


* Ce médicament contient du sodium

Ce médicament contient jusqu'à 22 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g sodium par adulte.


* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020