Classe pharmacothérapeutique : Autres produits pour le système digestif et le métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB12.
* Mécanisme d'action
Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction marquée de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase. La réduction ou l'absence d'activité sulfatase se traduit par l'accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules de tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques généralisés. L'élosulfase alpha est destinée à fournir l'enzyme exogène, la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase, qui sera prise en charge dans les lysosomes et augmentera le catabolisme du KS et de la C6S des GAG. L'absorption de l'enzyme par les cellules dans les lysosomes est médiée par des récepteurs au mannose-6-phosphate cation indépendants, ce qui aboutit au rétablissement de l'activité GALNS et la clairance du KS et de la C6S.
* Efficacité et sécurité clinique
Les études cliniques réalisées avec ce médicament ont porté sur l'évaluation de l'impact du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A dans plusieurs domaines, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la rapidité de la croissance et la mobilité ainsi que le taux d'excrétion urinaire du KS.
Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à ce médicament dans six études cliniques.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament ont été évaluées dans une étude clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlée contre placebo, effectuée chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'étude.
Les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation principal était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l'épreuve de marche de 6 minutes comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l'épreuve MSCT (Épreuve de marches gravies en 3 minutes) et le taux d'excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans une étude d'extension, au cours de laquelle les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la semaine 24 ont été disponibles.
Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir ci-dessous). L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95 : 4,0 à 40,9 ; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marche/min (IC95 : -2,1 à 4,4 ; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur la variation du taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7 % (IC95 : -49,0 à -32,4 ; p < 0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. La différence était plus importante entre le groupe placebo et le groupe recevant un traitement hebdomadaire pour tous les critères d'évaluation. Les résultats du schéma posologique toutes les deux semaines sur la distance parcourue en 6 minutes ou sur le nombre de marches gravies par minute étaient comparables au placebo.
Données : résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo d'un schéma posologique de 2 mg par kg toutes les semaines
N
Elosulfase alfa - début de l'étude : 58
Elosulfase alfa - semaine 24 : 57 (*)
Elosulfase alfa - changement : 57
Placebo - début de l'étude : 59
Placebo - semaine 24 : 59
Placebo - changement : 59
Epreuve de marche de 6 minutes (mètres) Moyenne +/- ET
Elosulfase alfa - début de l'étude : 203,9 +/- 76,32
Elosulfase alfa - semaine 24 : 243,3 +/- 83,53
Elosulfase alfa - changement : 36,5 +/- 58,49
Placebo - début de l'étude : 211,9 +/- 69,88
Placebo - semaine 24 : 225,4 +/- 83,22
Placebo - changement : 13,5 +/- 50,63
Moyenne basée sur un modèle (**) (IC à 95 %) Valeur p
Elosulfase alfa contre placebo - différence au niveau des changements : 22,5 (IC95, 4,0 à 40,9) (p = 0,0174)
Epreuve de marches gravies en 3 minutes (marches/minute) Moyenne +/- ET
Elosulfase alfa - début de l'étude : 29,6 +/- 16,44
Elosulfase alfa - semaine 24 : 34,9 +/- 18,39
Elosulfase alfa - changement : 4,8 +/- 8,06
Placebo - début de l'étude : 30,0 +/- 14,05
Placebo - semaine 24 : 33,6 +/- 18,36
Placebo - changement : 3,6 +/- 8,51
Moyenne basée sur un modèle (**) (IC à 95 %) Valeur p
Elosulfase alfa contre placebo - différence au niveau des changements : 1,1 (CI95 : -2,1 à 4,4) (p = 0,4935)
(*) Un patient du groupe sous élosulfase alfa a abandonné après 1 perfusion
(**) Moyenne basée sur un modèle d'élosulfase alfa contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale
Dans d'autres études d'extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines, l'effet initial sur l'amélioration de l'endurance et la diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS s'est maintenu jusqu'à 156 semaines.
* Population pédiatrique
Il est important d'instaurer le traitement le plus tôt possible.
La majorité des patients qui ont reçu ce médicament au cours des études cliniques étaient dans la tranche d'âge pédiatrique et adolescente (5 à 17 ans). Dans le cadre d'une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à < 5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de ce médicament une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont poursuivi par une étude d'observation à long terme pendant au moins 52 semaines supplémentaires, pour un total de 104 semaines. Les résultats concernant la pharmacodynamie et la sécurité d'emploi chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus lors des 52 premières semaines (Cf. rubrique "Effets indéisrables"). La hauteur normalisée par z-score (+/- SD) était de 1,6 (+/- 1,61). Après les premières 52 semaines de traitement, la hauteur normalisée par z-score était de 1,9 (+/- 1,62). En semaine 104, la hauteur normalisée par z-score moyenne (+/- SD) était de -3,1 (+/- 1,13).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de MPS IV A. Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.