Classe pharmacothérapeutique : Autres produits pour le système digestif et le métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB12.


* Mécanisme d'action

Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction marquée de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase. La réduction ou l'absence d'activité sulfatase se traduit par l'accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules de tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques généralisés. L'élosulfase alpha est destinée à fournir l'enzyme exogène, la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase, qui sera prise en charge dans les lysosomes et augmentera le catabolisme du KS et de la C6S des GAG. L'absorption de l'enzyme par les cellules dans les lysosomes est médiée par des récepteurs au mannose-6-phosphate cation indépendants, ce qui aboutit au rétablissement de l'activité GALNS et la clairance du KS et de la C6S.


* Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques réalisées avec ce médicament ont porté sur l'évaluation de l'impact du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A dans plusieurs domaines, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la rapidité de la croissance et la mobilité ainsi que le taux d'excrétion urinaire du KS.

Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à ce médicament dans six études cliniques.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament ont été évaluées dans une étude clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlée contre placebo, effectuée chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'étude.

Les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation principal était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l'épreuve de marche de 6 minutes comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l'épreuve MSCT (Épreuve de marches gravies en 3 minutes) et le taux d'excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans une étude d'extension, au cours de laquelle les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la semaine 24 ont été disponibles.

Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir ci-dessous). L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95 : 4,0 à 40,9 ; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marche/min (IC95 : -2,1 à 4,4 ; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur la variation du taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7 % (IC95 : -49,0 à -32,4 ; p < 0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. La différence était plus importante entre le groupe placebo et le groupe recevant un traitement hebdomadaire pour tous les critères d'évaluation. Les résultats du schéma posologique toutes les deux semaines sur la distance parcourue en 6 minutes ou sur le nombre de marches gravies par minute étaient comparables au placebo.

Données : résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo d'un schéma posologique de 2 mg par kg toutes les semaines

N
Elosulfase alfa - début de l'étude : 58
Elosulfase alfa - semaine 24 : 57 (*)
Elosulfase alfa - changement : 57
Placebo - début de l'étude : 59
Placebo - semaine 24 : 59
Placebo - changement : 59


Epreuve de marche de 6 minutes (mètres) Moyenne +/- ET
Elosulfase alfa - début de l'étude : 203,9 +/- 76,32
Elosulfase alfa - semaine 24 : 243,3 +/- 83,53
Elosulfase alfa - changement : 36,5 +/- 58,49
Placebo - début de l'étude : 211,9 +/- 69,88
Placebo - semaine 24 : 225,4 +/- 83,22
Placebo - changement : 13,5 +/- 50,63

Moyenne basée sur un modèle (**) (IC à 95 %) Valeur p
Elosulfase alfa contre placebo - différence au niveau des changements : 22,5 (IC95, 4,0 à 40,9) (p = 0,0174)


Epreuve de marches gravies en 3 minutes (marches/minute) Moyenne +/- ET
Elosulfase alfa - début de l'étude : 29,6 +/- 16,44
Elosulfase alfa - semaine 24 : 34,9 +/- 18,39
Elosulfase alfa - changement : 4,8 +/- 8,06
Placebo - début de l'étude : 30,0 +/- 14,05
Placebo - semaine 24 : 33,6 +/- 18,36
Placebo - changement : 3,6 +/- 8,51

Moyenne basée sur un modèle (**) (IC à 95 %) Valeur p
Elosulfase alfa contre placebo - différence au niveau des changements : 1,1 (CI95 : -2,1 à 4,4) (p = 0,4935)

(*) Un patient du groupe sous élosulfase alfa a abandonné après 1 perfusion
(**) Moyenne basée sur un modèle d'élosulfase alfa contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale

Dans d'autres études d'extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines, l'effet initial sur l'amélioration de l'endurance et la diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS s'est maintenu jusqu'à 156 semaines.


* Population pédiatrique

Il est important d'instaurer le traitement le plus tôt possible.

La majorité des patients qui ont reçu ce médicament au cours des études cliniques étaient dans la tranche d'âge pédiatrique et adolescente (5 à 17 ans). Dans le cadre d'une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à < 5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de ce médicament une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont poursuivi par une étude d'observation à long terme pendant au moins 52 semaines supplémentaires, pour un total de 104 semaines. Les résultats concernant la pharmacodynamie et la sécurité d'emploi chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus lors des 52 premières semaines (Cf. rubrique "Effets indéisrables"). La hauteur normalisée par z-score (+/- SD) était de 1,6 (+/- 1,61). Après les premières 52 semaines de traitement, la hauteur normalisée par z-score était de 1,9 (+/- 1,62). En semaine 104, la hauteur normalisée par z-score moyenne (+/- SD) était de -3,1 (+/- 1,13).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de MPS IV A. Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'élosulfase alpha ont été évalués chez 23 patients atteints de MPS IV A ayant reçu des perfusions intraveineuses hebdomadaires de 2 mg/kg d'élosulfase alpha pendant environ 4 heures pendant une période de 22 semaines. Les paramètres à la semaine 0 et la semaine 22 ont été comparés. A la semaine 22, l'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC 0-tau) et la Cmax ont respectivement augmenté de 181 % et 192 % par rapport à la semaine 0.

Données : Propriétés pharmacocinétiques

- Paramètre pharmacocinétique : ASC 0-tau, minute x microgramme/ml (*)
Semaine 0 Moyenne (ET) : 238 (100)
Semaine 22 Moyenne (ET) : 577 (416)

- Paramètre pharmacocinétique : Cmax,microgramme/ml (**)
Semaine 0 Moyenne (ET) : 1,49 (0,534)
Semaine 22 Moyenne (ET) : 4,04 (3,24)

- Paramètre pharmacocinétique : CL, ml/minute/kg (***)
Semaine 0 Moyenne (ET) : 10,0 (3,73)
Semaine 22 Moyenne (ET) : 7,08 (13,0)

- Paramètre pharmacocinétique : t1/2, minute (****)
Semaine 0 Moyenne (ET) : 7,52 (5,48)
Semaine 22 Moyenne (ET) : 35,9 (21,5)

- Paramètre pharmacocinétique : Tmax, minute (*****)
Semaine 0 Moyenne (ET) : 172 (75,3)
Semaine 22 Moyenne (ET) : 202 (90,8)

(*) ASC 0-tau, aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à compter de l'instant zéro jusqu'au moment de la dernière concentration mesurable ;
(**) Cmax, concentration plasmatique maximale observée ;
(***) CL, clairance totale de l'élosulfase alpha après administration par voie intraveineuse ;
(****) t1/2, demi-vie d'élimination ;
(*****) Tmax, temps depuis l'instant zéro nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale.

* Biotransformation

L'élosulfase alfa est une protéine qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique influe sur la pharmacocinétique de l'élosulfase alpha. L'élimination rénale de l'élosulfase alpha est considérée comme une voie mineure de clairance.


* Elimination

L'élimination rénale de l'élosulfase alpha est considérée comme une voie mineure de clairance. La demi-vie moyenne (t1/2) a augmenté pour passer de 7,52 minutes à la semaine 0 à 35,9 minutes à la semaine 22. La clairance de l'élosulfase alpha était similaire chez les patients et patientes et n'avait pas évolué avec l'âge ou le poids à la semaine 22. L'effet des anticorps sur la pharmacocinétique de l'élosulfase alpha a été étudié. Il n'y avait aucune association apparente entre les titres en anticorps totaux et la clairance de l'élosulfase alpha. Toutefois, chez les patients qui ont développé des anticorps neutralisants, les valeurs de la clairance totale (CL) avaient baissé et la valeur t1/2 était prolongée. Bien que le profil pharmacocinétique ait été modifié, la présence d'anticorps neutralisants n'avait pas affecté la pharmacodynamie, l'efficacité ou la sécurité des patients traités par élosulfase alpha. Aucune accumulation plasmatique d'élosulfase alpha n'a été observée suite à l'administration hebdomadaire.Propriétés pharmacocinétiques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité évaluant les systèmes nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire, de toxicologie en administration unique et en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité et de développement embryo-foetal chez le rat ou le lapin, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'étude du développement périnatal et postnatal chez le rat n'est pas concluante du fait de l'administration concomitante de diphénhydramine aux animaux.

Aucune étude animale à long terme portant sur le potentiel carcinogène ni aucune étude portant sur le potentiel mutagène n'ont été menées avec l'élosulfase alpha. Des études sur la reproduction réalisées chez le rat à des doses jusqu'à 10 fois supérieures à la dose humaine n'ont pas mis en évidence de troubles de la fertilité ou de la fonction reproductrice.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Ce médicament est indiqué pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type IV A (syndrome de Morquio A, MPS IV A) chez les patients de tous âges.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Chaque flacon de ce médicament est conçu exclusivement pour un usage unique. Ce médicament doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans des conditions aseptiques. La solution diluée doit être administrée à l'aide d'un dispositif de perfusion. Un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 micromètre peut être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

- Préparation de la perfusion de ce médicament
Respecter les règles d'asepsie.

Ce médicament doit être dilué avant son administration.

Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé en fonction du poids du patient. La dose recommandée est de 2 mg par kg.

1. Calculer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée de 2 mg/kg, en utilisant la formule suivante :
. Poids du patient (kg) multiplié par 2 (mg/kg) = Dose administrée au patient (mg)
. Dose administrée au patient (mg) divisée par 1 (mg/ml de concentré de ce médicament) = Nombre total de ml de ce médicament
. Quantité totale (ml) de ce médicament divisée par 5 ml par flacon = Nombre total de flacons
2. La valeur calculée du nombre total de flacons est arrondie à la valeur entière suivante. Sortir le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur. Ne pas réchauffer les flacons ni les mettre au micro-ondes. Ne pas secouer les flacons.
3. Prendre une poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour administration intraveineuse. Le poids du patient détermine le volume total de la perfusion.
. Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml.
. Les patients pesant 25 kg et plus doivent recevoir un volume total de 250 ml.
4. Avant de prélever ce médicament dans le flacon, inspecter chaque flacon afin de détecter d'éventuelles particules ou une coloration anormale. Comme il s'agit d'une solution de protéines, une légère floculation (présence de fibres translucides fines) peut s'observer. La solution de ce médicament doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution en cas de coloration anormale ou si elle contient des particules.
5. Prélever et éliminer de la poche pour perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) équivalent au volume de concentré de ce médicament à ajouter.
6. Prélever lentement le volume calculé de ce médicament à partir du nombre de flacons nécessaires en veillant à ne pas secouer.
7. Ajouter lentement ce médicament à la poche pour perfusion en prenant soin de ne pas la secouer.
8. Retourner délicatement la poche pour perfusion afin d'assurer une bonne répartition de ce médicament. Ne pas agiter la solution.
9. Administrer la solution diluée au patient à l'aide d'un dispositif de perfusion. Un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 micromètre peut être utilisé.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode et voie d'administration

Pour perfusion intraveineuse uniquement.

Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml. Après dilution dans 100 ml, le débit de perfusion initial doit être de 3 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d'abord le débit à 6 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 6 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 36 ml/heure.

Les patients pesant 25 kg ou plus doivent recevoir un volume total de 250 ml. Après dilution dans 250 ml, le débit de perfusion initial doit être de 6 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d'abord le débit à 12 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 12 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 72 ml/heure.

Volumes et débits de perfusion recommandés (*)

Poids du patient (kg) : < 25
Volume total de perfusion (ml) : 100
Etape 1 - débit de perfusion initial 0-15 minutes (ml/heure) : 3
Etape 2 - 15-30 minutes (ml/heure) : 6
Etape 3 - 30-45 minutes (ml/heure) : 12
Etape 4 - 45-60 minutes (ml/heure) : 18
Etape 5 - 60-75 minutes (ml/heure) : 24
Etape 6 - 75-90 minutes (ml/heure) : 30
Etape 7 - plus de 90 minutes (ml/heure) : 36

Poids du patient (kg) : > ou = 25
Volume total de perfusion (ml) : 250
Etape 1 - débit de perfusion initial 0-15 minutes (ml/heure) : 6
Etape 2 - 15-30 minutes (ml/heure) : 12
Etape 3 - 30-45 minutes (ml/heure) : 24
Etape 4 - 45-60 minutes (ml/heure) : 36
Etape 5 - 60-75 minutes (ml/heure) : 48
Etape 6 - 75-90 minutes (ml/heure) : 60
Etape 7 - plus de 90 minutes (ml/heure) : 72

(*) Le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance par le patient.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. ci-dessus la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

Ce médicament est contre-indiqué d'hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Anaphylaxie et réactions allergiques sévères
Des cas d'anaphylaxie et de réactions allergiques sévères ont été rapportés lors des études cliniques. Par conséquent, une assistance médicale appropriée doit être immédiatement disponible lors de l'administration d'élosulfase alpha. Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les normes médicales en vigueur pour les traitements d'urgence doivent être respectées. La réintroduction du médicament chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion doit être réalisée avec précaution.

- Réactions associées à la perfusion
Les réactions associées à la perfusion (RAP) sont les effets indésirables qui ont été les plus fréquemment observés lors des études cliniques. Les RAP peuvent inclure des réactions allergiques. Les patients doivent être traités par des antihistaminiques, avec ou sans antipyrétiques, avant la perfusion (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). La prise en charge des RAP est fonction de la sévérité de la réaction et comprend le ralentissement ou l'arrêt temporaire de la perfusion et/ou l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et/ou de corticostéroïdes supplémentaires. En cas de survenue de RAP sévères, la perfusion doit être immédiatement interrompue et il convient d'instaurer un traitement approprié. La réintroduction du médicament après une réaction sévère doit être réalisée avec précaution et sous une surveillance médicale étroite.

- Compression médullaire ou cervicale
Au cours des études cliniques, la survenue d'une compression médullaire ou cervicale (CMC) a été observée à la fois chez les patients traités par ce médicament et chez ceux traités par placebo. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une CMC (notamment des douleurs lombaires, une paralysie des membres en dessous du niveau de compression et une incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins appropriés.

- Régime hyposodé
Ce médicament contient 8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte ; il est administré dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation").

- Sorbitol (E420)
Ce médicament contient 100 mg de sorbitol dans chaque flacon, ce qui équivaut à 40 mg/kg. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.
Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels. Les bénéfices et les risques associés au traitement doivent être évalués avant de commencer le traitement.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

* Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Cependant, la pertinence de ces études est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

* Fertilité

Aucun trouble de la fertilité n'a été observé au cours des études non cliniques (Cf. rubrique "Sécurité préclinique") avec l'élosulfase alpha.

* Allaitement

Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'élosulfase alpha dans le lait. On ne sait pas si l'élosulfase alpha est excrétée dans le lait maternel humain, mais une exposition systémique par le lait maternel n'est pas attendue. En raison de l'absence de données chez l'être humain, ce médicament ne doit être administré à la femme qui allaite que si l'on considère que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque éventuel pour le nourrisson.

Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ont été rapportés en réaction associée à la perfusion, ce qui pourrait influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines le jour de la perfusion.