Le traitement par ce médicamen doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

* Effets indésirables importants

- Myélosuppression
Ce médicament est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration de ce médicament, ou à en réduire la dose (Cf. rubrique "Posologie").

- Occlusion artérielle
Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par ce médicament. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés dans l'essai de phase 2 PACE (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains patients ont présenté plus d'un événement.

Le délai médian d'apparition des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement.

Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une occlusion artérielle, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'oeil) doit être pratiqué. Ce médicament doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion artérielle. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par ce médicament (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Thromboembolie veineuse
Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues dans l'essai de phase 2 PACE (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie. En présence d'une thromboembolie, le traitement par ce médicament doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

Des occlusions veineuses rétiniennes, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par ce médicament. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'oeil) doit être pratiqué.


- Hypertension
L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par ce médicament, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par ce médicament doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (Cf. rubrique "Posologie").

En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d'une sténose de l'artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par ce médicament. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

- Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

- Insuffisance cardiaque congestive
Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par ce médicament, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l'arrêt de ce médicament. L'arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Pancréatite et lipase sérique
L'administration de ce médicament a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration de ce médicament et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (Cf. rubrique "Posologie"). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

- Hépatotoxicité
Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l'ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.

- Hémorragie
Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par ce médicament. L'incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par ce médicament doit être arrêté et les patients examinés, en cas d'hémorragie grave ou sévère.

- Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par ce médicament. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament après la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.

En cas de survenue, interrompre le traitement par ce médicament et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

- Interactions médicamenteuses
La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (Cf. rubrique "Interactions").

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (Cf . "Myélosuppression" et "Hémorragie"). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

- Allongement de l'intervalle QT
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par ce médicament a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.


* Populations particulières

- Insuffisants hépatiques
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration de ce médicament à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Insuffisants rénaux
La prudence s'impose lors de l'administration de ce médicament à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Posologie").

- Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.