Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase, Code ATC : L01EA05

Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase. Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'AB et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50% la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée.
Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I.
Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94%) ont démontré une réduction > ou = 50% de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.
Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI50 < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.


* Efficacité et tolérance clinique

- Essai PACE
La tolérance et l'efficacité de ce médicament chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib.

Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR) à 12 mois. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète (CHR) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (MCyR) et moléculaires (MMR) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (MCyR et MMR) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d'événement artériel occlusif.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une
MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Au moment de l'analyse, les patients étaient suivis pendant au moins 6 mois (suivi médian : 10 mois). Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites ci-dessous.

Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l'essai PACE

- Âge : Médiane, en années (intervalle)
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 59 (18 - 94)

- Sexe, n (%) : Masculin
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 238 (53 %)

- Race, n (%) : Asiatique
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 59 (13 %)

- Race, n (%) : Noire/Afro-américaine
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 25 (6 %)

- Race, n (%) : Caucasienne
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 352 (78 %)

- Race, n (%) : Autre
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 13 (3 %)

- Indice fonctionnel ECOG, n (%)
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 414 (92 %)

- Antécédents pathologiques : Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle)
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 6,09 (0,33 – 28,47)

- Antécédents pathologiques : Résistance à un ITK antérieur (a) (*), n (%)
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 374 (88 %)

- Antécédents pathologiques : Thérapie antérieure par ITK - nombre de schémas thérapeutiques, n (%) : 1
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 32 (7 %)

- Antécédents pathologiques : Thérapie antérieure par ITK - nombre de schémas thérapeutiques, n (%) : 2
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 155 (35 %)

- Antécédents pathologiques : Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle) : > ou = 3
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 262 (58 %)

- Antécédents pathologiques : Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%) (b) : Aucune
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 198 (44 %)

- Antécédents pathologiques : Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%) (b) : 1
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 192 (43 %)

- Antécédents pathologiques : Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%) (b) : > ou = 2
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 54 (12 %)

- Comorbidités : Hypertension
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 159 (35 %)

- Comorbidités : Diabète
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 57 (13 %)

- Comorbidités : Hypercholestérolémie
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 100 (22 %)

- Comorbidités : Antécédents de maladie cardiaque ischémique
. Population totale pour la tolérance (N = 449) : 67 (15 %)

(a)(*) des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib).
(b) Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l'inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.

Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Efficacité de ponatinib chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique

- Réponse cytogénétique : Majeure (MCyR) (a) % (IC à 95 %)
. Globale (N = 267) : 55 % (49-62)
Résistants ou Intolérants
. Cohorte R/I (N = 203) : 51 % (44-58)
. Cohorte T315I (N = 64) : 70 % (58-81)

- Réponse cytogénétique : Complète (CCyR) % (IC à 95 %)
. Globale (N = 267) : 46 % (40-52)
Résistants ou Intolérants
. Cohorte R/I (N = 203) : 40 % (33-47)
. Cohorte T315I (N = 64) : 66 % (53-77)

- Réponse moléculaire majeure (b) : % (IC à 95 %)
. Globale (N = 267) : 40 % (35-47)
Résistants ou Intolérants
. Cohorte R/I (N = 203) : 35 % (28-42)
. Cohorte T315I (N = 64) :58 % (45-70)

(a) Le critère principal d'évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la MCyR, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35% de cellules Ph+).
(b) Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport = 0,1% des transcrits BCR-ABL/ABL sur l'échelle internationale (IS) (soit = 0,1% BCR-ABLIS ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR).

Gel de la base au 6 février 2017

LLes patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) et 58% (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par ce médicament, respectivement. L'intensité de dose médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49% (66/136) ont obtenu une MCyR.

Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par ce médicament.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82% (IC à 95% : [74% - 88%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61% (IC à 95% : [51% - 70%]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur MCyR et leur MMR n'a pas changé lorsque l'analyse a été prolongée jusqu'à 5 ans.

Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4% (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.

Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I (N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0%, 81,2%, 76,9% et 73,3%, respectivement, comme le montre la Figure 1.

Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée) (Cf. RCP)

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou une MMR au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n'ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une MCyR à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une MCyR à 12 mois (p = <0,0001 et p = 0,0012, respectivement).

Efficacité de ce médicament chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou intolérants

-> LMC en phase accélérée
- Taux de réponse hématologique Majeure (a) (MaHR)
Globale ( N = 83)
. % : 57 %
. (IC à 95%) : (45-68)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 65)
. % : 57 %
. (IC à 95%) : (44-69)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 18)
. % : 56 %
. (IC à 95%) : (31-79)

- Taux de réponse hématologique Complète (b)
Globale ( N = 83)
. % : 51 %
. (IC à 95%) : (39-62)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 65)
. % : 49 %
. (IC à 95%) : (37-62)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 18)
. % : 56 %
. (IC à 95%) : (31-79)

- Réponse cytogénétique majeure (c)
Globale ( N = 83)
. % : 39 %
. (IC à 95%) : (28-50)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 65)
. % : 34 %
. (IC à 95%) : (23-47)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 18)
. % : 56 %
. (IC à 95%) : (31-79)

-> LMC en phase blastique
- Taux de réponse hématologique Majeure (a) (MaHR)
Globale ( N = 62)
. % : 31 %
. (IC à 95%) : (20-44)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 38)
. % : 32 %
. (IC à 95%) : (18-49)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 24)
. % : 29 %
. (IC à 95%) : (13-51)

- Taux de réponse hématologique Complète (b)
Globale ( N = 62)
. % : 21 %
. (IC à 95%) : (12-33)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 38)
. % : 24 %
. (IC à 95%) : (11-40)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 24)
. % : 17 %
. (IC à 95%) : (5-37)

- Réponse cytogénétique majeure (c)
Globale ( N = 62)
. % : 23 %
. (IC à 95%) : (13-35)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 38)
. % : 18 %
. (IC à 95%) : (8-34)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 24)
. % : 29 %
. (IC à 95%) : (13-51)

(a) Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
(b) CHR : GB (nombre de leucocytes) = LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) > ou = 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines > ou =100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, = 5% de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5% de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5% de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie).
(c) La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35% de cellules Ph+).
Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.

Efficacité de ponatinib chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants

- Taux de réponse hématologique Majeure (a) (MaHR)
Globale (N = 32)
. % : 41
. (IC à 95%) : (24-59)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 10)
. % : 50
. (IC à 95%) : (19-81)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 22)
. % : 36
. (IC à 95%) : (17-59)

- Taux de réponse hématologique Complète (b) (CHR)
Globale (N = 32)
. % : 34
. (IC à 95%) : (19-53)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 10)
. % : 40
. (IC à 95%) : (12-74)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 22)
. % : 32
. (IC à 95%) : (14-55)

- Réponse cytogénétique majeure (c)
Globale (N = 32)
. % : 47
. (IC à 95%) : (29-65)
Résistants ou Intolérants : Cohorte R/I (N = 10)
. % : 60
. (IC à 95%) : (26-88)
Résistants ou Intolérants : Cohorte T315I (N = 22)
. % : 41
. (IC à 95%) : (21-64)

(a) Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie.
(b) CHR : GB (nombre de leucocytes) < ou = LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) > ou = 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines > ou = 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, < ou = 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse ,< 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie).
(c) La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+).
Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+.

Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la
tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade > ou = 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un "effet de report" aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.


* Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC

Dans l'essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs. Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l'initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l'étude.


* Tolérance

Dans l'essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.

Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.

Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014)

- Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif : 45 mg
. Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86) : 19
. Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45) : 1

- Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif : 30 mg
. Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86) : 6
. Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45) : 13

- Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif : 15 mg
. Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86) : 0
. Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45) : 5

Le délai médian d'apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l'exposition, l'incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l'intensité de la dose (après recommandation d'une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d'occlusion artérielle.


* Efficacité

Des données issues de l'essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quelqu'en soit le motif. Le tableau 11 présente ces données pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.

La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en oeuvre a maintenu sa réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)

-> Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 86)

- Aucune réduction de dose
. Nombre de patients : 19
. MCyR maintenue : 13 (68%)

- Réduction de dose à 30 mg uniquement
. Nombre de patients : 15
. MCyR maintenue : 13 (87%)

- Réduction à 30 mg > ou = 3 mois
. Nombre de patients : 12
. MCyR maintenue : 10 (83%)

- Réduction à 30 mg > ou = 6 mois
. Nombre de patients : 11
. MCyR maintenue : 9 (82%)

- Réduction à 30 mg > ou = 12 mois
. Nombre de patients : 8
. MCyR maintenue : 7 (88%)

- Réduction à 30 mg > ou = 18 mois
. Nombre de patients : 7
. MCyR maintenue : 6 (86%)

- Réduction à 30 mg > ou = 24 mois
. Nombre de patients : 6
. MCyR maintenue : 6 (100%)

- Réduction à 30 mg > ou = 36 mois
. Nombre de patients : 1
. MCyR maintenue : 1 (100%)

- Toute réduction de dose à 15 mg
. Nombre de patients : 52
. MCyR maintenue : 51 (98%)

- Réduction à 15 mg > ou = 3 mois
. Nombre de patients : 49
. MCyR maintenue : 49 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 6 mois
. Nombre de patients : 47
. MCyR maintenue : 47 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 12 mois
. Nombre de patients : 44
. MCyR maintenue : 44 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 18 mois
. Nombre de patients : 38
. MCyR maintenue : 38 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 24 mois
. Nombre de patients : 32
. MCyR maintenue : 32 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 36 mois
. Nombre de patients : 8
. MCyR maintenue : 8 (100%)

-> Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 63)

- Aucune réduction de dose
. Nombre de patients : 18
. MCyR maintenue : 11 (61%)

- Réduction de dose à 30 mg uniquement
. Nombre de patients : 5
. MCyR maintenue : 3 (60%)

- Réduction à 30 mg > ou = 3 mois
. Nombre de patients : 3
. MCyR maintenue : 2 (67%)

- Réduction à 30 mg > ou = 6 mois
. Nombre de patients : 3
. MCyR maintenue : 2 (67%)

- Réduction à 30 mg > ou = 12 mois
. Nombre de patients : 3
. MCyR maintenue : 2 (67%)

- Réduction à 30 mg > ou = 18 mois
. Nombre de patients : 2
. MCyR maintenue : 2 (100%)

- Réduction à 30 mg > ou = 24 mois
. Nombre de patients : 2
. MCyR maintenue : 2 (100%)

- Réduction à 30 mg > ou = 36 mois
. Nombre de patients : -
. MCyR maintenue : -

- Toute réduction de dose à 15 mg
. Nombre de patients : 40
. MCyR maintenue : 36 (90%)

- Réduction à 15 mg > ou = 3 mois
. Nombre de patients : 39
. MCyR maintenue : 36 (92%)

- Réduction à 15 mg > ou = 6 mois
. Nombre de patients : 37
. MCyR maintenue : 35 (95%)

- Réduction à 15 mg > ou = 12 mois
. Nombre de patients : 34
. MCyR maintenue : 33 (97%)

- Réduction à 15 mg > ou = 18 mois
. Nombre de patients : 29
. MCyR maintenue : 29 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 24 mois
. Nombre de patients : 23
. MCyR maintenue : 23 (100%)

- Réduction à 15 mg > ou = 36 mois
. Nombre de patients : 4
. MCyR maintenue : 4 (100%)

L'activité anti-leucémique de ce médicament a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n'avait pas été atteinte).


* Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC

La sécurité et l'efficacité de ce médicament ont été évaluées dans l'essai de phase 2 OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d'une LMC-PC jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d'une mutation T315I. La résistance de la LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l'échec d'obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine de kinase BCR-ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter une BCR-ABLIS > 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par jour jusqu'à l'obtention d'une BCR-ABLIS < ou = 1 %. Le critère d'évaluation principal était la réponse moléculaire basée sur l'obtention d'une BCR-ABLIS < ou = 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint le point-temps de 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite d'analyse des données primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 % : 24,1, 36,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu ce médicament : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques démographiques à l'inclusion sont décrites pour les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l'essai OPTIC

Âge

- Années médianes (tranche) 46 (19 à 81)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

Sexe, n (%)

- Masculin 50 (53 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

Race, n (%)

- Blanche 73 (78 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

- Asiatique 16 (17 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

- Autre/Non connue 4 (4 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

- Noire ou afro-américaine 1 (1 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

Indice de performance ECOG, n (%)

- ECOG 0 ou 1 93 (99 %)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) :

Historique de la maladie

- Délai médian entre le diagnostic et la première dose, années (plage)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 5,5 (1 à 21)

- Résistance à un inhibiteur de kinase antérieur, n (%)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 92 (98 %)

- Présence d'une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL, n (%)
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 41 (44 %)

- Nombre d'inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%) : 1
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 1 (1 %)

- Nombre d'inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%) : 2
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 43 (46 %)

- Nombre d'inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%) : > ou = 3
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 50 (53 %)

- Mutation T315I à l'inclusion
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 25 (27 %)

Comorbidités

- Hypertension
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 29 (31 %)

- Diabète
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 5 (5 %)

- Hypercholestérolémie
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 3 (3 %)

- Antécédent de maladie cardiaque ischémique
. Ponatinib - 45 mg -> 15 mg - (N = 94) : 3 (3 %)

Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR-ABLIS < ou = 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I. Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.

Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d'un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LMC-PC ayant reçu Iclusig à une dose initiale de 45 mg dans l'essai de phase 2 OPTIC

Réponse moléculaire à 12 mois (b)

- Dans l'ensemble < ou = 1 % taux de BCR-ABL1IS ; % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 44 % (41/93)

- (IC à 98,3 %)(c)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (32 %, 57 %)

Patients avec mutation T315I

- % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 44 % (11/25)

- (IC à 95 %)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (24 %, 65 %)

Patients sans mutation T315I

- % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 44 % (29/66)(d)

- (IC à 95 %)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (32 %, 57 %)

Réponse cytogénétique à 12 mois

Majeure (MCyR)(e)

- % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 48 % (44/91)(f)

- (IC à 95 %)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (38 %, 59 %)

Patients avec mutation T315I

- % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 52 % (13/25)

- (IC à 95 %)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (31 %, 72 %)

Patients sans mutation T315I

- % (n/N)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : 46 % (30/65)(g)

- (IC à 95 %)
. Ponatinib 45 mg -> 15 mg - (N = 93)(a) : (34 %, 59 %)

(a) Population ITT (N=93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR ABL1.
(b) Le critère d'évaluation principal était le taux de BCR-ABL1IS < ou = 1 % à 12 mois. Défini comme un ratio < ou = 1 % de BCR ABL en transcriptions ABL sur l'échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR-ABLIS < ou = 1 % ; les patients doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR).
(c) L'IC à 98,3 % est calculé à l'aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson).
(d) Sur les 93 patients, deux patients n'ont pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et ont été exclus de l'analyse de réponse par mutation.
(e) Le critère d'évaluation secondaire était la MCyR à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20 métaphases).
(f) L'analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l'objet d'une évaluation cytogénétique à l'inclusion avec l'examen d'au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait une réponse cytogénétique complète à l'inclusion a été exclu de l'analyse.
(g) Sur les 91 patients, un patient n'a pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et a été exclu de l'analyse de réponse par mutation.

Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (CCyR) à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (MMR) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois, le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS). En outre, l'évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à chaque visite du patient à 3 mois d'intervalle pendant 36 mois sur la base de l'obtention d'une BCR-ABLIS < ou = 1 %.
- À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n'avait pas encore été atteinte.
- La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
- Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose après l'obtention d'une BCR-ABLIS < ou = 1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
- Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l'obtention d'une BCR-ABLIS < ou = 1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins < ou = 2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).


* Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par ce médicament a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg de ce médicament une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de –6,4 ms (intervalle de confiance supérieur –0,9 ms) à la Cmax dans le cas du groupe recevant 60 mg.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament chez les enfants de la naissance à moins d'1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec ce médicament chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. Les moyennes géométriques (CV%) de la Cmax et des expositions ASC (0-t) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50%) et de 1296 ng x h/ml (48%). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. L'administration concomitante d'Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d'acide gastrique a entraîné une légère diminution de la Cmax du ponatinib sans diminution de l'ASC 0-infini.


* Distribution

In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99%). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n'est pas déplacé par l'administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. À la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1101 l (94%), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu'il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n'est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.


* Biotransformation

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58% et 2% des taux de ponatinib en circulation.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n'a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.

Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.


* Élimination

Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d'un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l'état d'équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu'à l'état d'équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l'administration continue, ce qui n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87% de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5% dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24% et < 1% de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.


* Insuffisants rénaux

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisants hépatiques

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax du ponatinib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax et l'ASC0-8 du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d'élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n'était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.

Les données in vitro n'ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration de ce médicament à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les effets d'Iclusig n'ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C).


* Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Ce médicament a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique.

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.

Durant une étude chez le rat, un oedème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, une toxicité embryo-foetale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel foetal et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées à des doses non toxiques pour la mère.

Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d'embryon avant et après l'implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré-sevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement durant l'étude de toxicité chez les animaux juvéniles.

Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l'administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n'a pas induit d'effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d'exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l'exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

- Arrêté du 16 décembre 2013 portant classement sur la liste des substances vénéneuses (JO du 21/12/2013) : Liste

Ponatinib est indiqué chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Cf. les rubriques "Posologie" sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et "Mises en garde et précautions d'emploi" sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Ponatinib est indiqué chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib ; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Cf. les rubriques "Posologie" sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et "Mises en garde et précautions d'emploi" sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

* Précautions particulières d'élimination

- Elimination :
Pas d'exigence particulière.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés. Prendre ce médicament au moment ou en dehors des repas.

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Si cela se produit, informez-en immédiatement votre médecin.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez votre prochaine dose au moment habituel.


* Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

N'arrêtez pas de prendre Iclusig sans l'autorisation de votre médecin.

Ce médicament ne doit être utilisé durant la grossesse que lorsque cela est absolument nécessaire.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par ponatinib.

Le ponatinib ne doit pas étre prescrit chez les patients présentant des antécédents d'infarctus du myocarde a moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels.

Le ponatinib ne doit pas étre prescrit chez les patients présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, a moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels.

Ce médicament doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion vasculaire.

Ce médicament doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion vasculaire.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Le traitement par ce médicamen doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

* Effets indésirables importants

- Myélosuppression
Ce médicament est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration de ce médicament, ou à en réduire la dose (Cf. rubrique "Posologie").

- Occlusion artérielle
Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par ce médicament. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés dans l'essai de phase 2 PACE (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains patients ont présenté plus d'un événement.

Le délai médian d'apparition des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement.

Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une occlusion artérielle, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'oeil) doit être pratiqué. Ce médicament doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion artérielle. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par ce médicament (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Thromboembolie veineuse
Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues dans l'essai de phase 2 PACE (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie. En présence d'une thromboembolie, le traitement par ce médicament doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

Des occlusions veineuses rétiniennes, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par ce médicament. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'oeil) doit être pratiqué.


- Hypertension
L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par ce médicament, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par ce médicament doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (Cf. rubrique "Posologie").

En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d'une sténose de l'artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par ce médicament. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

- Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

- Insuffisance cardiaque congestive
Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par ce médicament, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l'arrêt de ce médicament. L'arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Pancréatite et lipase sérique
L'administration de ce médicament a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration de ce médicament et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (Cf. rubrique "Posologie"). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

- Hépatotoxicité
Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l'ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.

- Hémorragie
Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par ce médicament. L'incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par ce médicament doit être arrêté et les patients examinés, en cas d'hémorragie grave ou sévère.

- Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par ce médicament. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament après la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.

En cas de survenue, interrompre le traitement par ce médicament et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

- Interactions médicamenteuses
La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (Cf. rubrique "Interactions").

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (Cf . "Myélosuppression" et "Hémorragie"). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

- Allongement de l'intervalle QT
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par ce médicament a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.


* Populations particulières

- Insuffisants hépatiques
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration de ce médicament à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Insuffisants rénaux
La prudence s'impose lors de l'administration de ce médicament à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Posologie").

- Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Ce médicament ne doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le foetus pourrait être exposé.

* Fécondité

Il n'existe pas de données concernant l'effet du ponatinib sur la fertilité chez l'homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.


* Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par ponatinib.

Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à ce médicament. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.