Thériaque

Interactions médicamenteuses

Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster) Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l'activité du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d'effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir. La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l'indinavir, les azolés par voie systémique tels que le kétoconazole et le clotrimazole) n'est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites ci-après. - Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster) Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l'efavirenz, l'étravirine, la névirapine, le bocéprévir, le télaprévir, la fluticasone et le bosentan) n'est pas recommandée (voir les interactions ci-après). Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s'appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus). - Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La coadministration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables. Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (Cf. rubrique "Contre-indications"). L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association avec un booster pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bonsentan ; voir les interactions ci-après). - Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Plusieurs études d'interactions (indiquées par # ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent être différentes selon qu'il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d'interactions présentée dans le tableau n'a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans les données ci-dessous ("ND" pour non déterminé). Le sens des modifications reflète l'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (pas de changement), soit en dessous (diminution) soit au-dessus (augmentation) des limites 80-125 % ("ND" pour non déterminé). Dans les données ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme " darunavir boosté" est utilisé. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec le darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration. Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments Medicaments par classe thérapeutique * ANTIRETROVIRAUX DU VIH - Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins) + Dolutégravir Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : dolutégravir ASC diminution 32 % dolutégravir C24h 38 % dolutégravir Cmax diminution 11 % darunavir pas de changement () () utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté et le dolutégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. + Raltégravir Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir. Recommandations concernant la co-administration : A ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. Le darunavir boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. - Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI) + Didanosine 400 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : didanosine ASC diminution 9 % didanosine Cmin ND didanosine Cmax diminution 16 % darunavir ASC pas de changement darunavir Cmin pas de changement darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de darunavir boosté avec de la nourriture. + Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : ténofovir ASC augmentation 22 % ténofovir Cmin augmentation 37 % ténofovir Cmax augmentation 24 % (#) darunavir ASC augmentation 21 % (#) darunavir Cmin augmentation 24 % (#) darunavir Cmax augmentation 16 % (augmentation ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux) Recommandations concernant la co-administration : La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque le darunavir boosté est associé au ténofovir, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques. Le darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique du ténofovir disoproxil. + Emtricitabine/ténofovir alafénamide Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Ténofovir alafénamide pas de changement Ténofovir augmentation Recommandations concernant la co-administration : La dose recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec le darunavir boosté. + Abacavir + Emtricitabine + Lamivudine + Stavudine + Zidovudine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est attendue entre ces médicaments et le darunavir boosté. Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adapatation posologique. Le darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique de l'emtricitabine ou de la lamivudine. - Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI) + Efavirenz 600 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : éfavirenz ASC augmentation 21 % éfavirenz Cmin augmentation 17 % éfavirenz Cmax augmentation 15 % (#) darunavir ASC diminution 13 % (#) darunavir Cmin diminution 31 % (#) darunavir Cmax diminution 15 % (augmentation éfavirenz par inhibition du CYP3A) (diminution darunavir par induction du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l'exposition à l'éfavirenz peut être recommandée lorsque le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l'éfavirenz. L'association d'éfavirenz avec darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La co-administration avec le darunavir associé au cobicistat n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Etravirine 100 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : étravirine ASC diminution 37 % étravirine Cmin diminution 49 % étravirine Cmax diminution 32 % darunavir ASC augmentation 15 % darunavir Cmin pas de changement darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l'étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec le darunavir associé au cobicistat n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Névirapine 200 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : névirapine ASC augmentation 27 % névirapine Cmin augmentation 47 % névirapine Cmax augmentation 18 % () les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (augmentation nevirapine par inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec le darunavir associé au cobicistat n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Rilpivirine 150 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : rilpivirine ASC augmentation 130 % rilpivirine Cmin augmentation 178 % rilpivirine Cmax augmentation 79 % darunavir ASC pas de changement darunavir Cmin diminution 11 % darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté et la rilpivirine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. - Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - sans co-administration complémentaire d'une faible dose de ritonavir () + Atazanavir 300 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : atazanavir ASC pas de changement atazanavir Cmin augmentation 52 % atazanavir Cmax diminution 11 % (#) darunavir ASC pas de changement (#) darunavir Cmin pas de changement (#) darunavir Cmax pas de changement Atazanavir : comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour. Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l'atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique. Le darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (Cf. rubrique "Interactions"). + Indinavir 800 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : indinavir ASC augmentation 23 % indinavir Cmin augmentation 125 % indinavir Cmax pas de changement (#) darunavir ASC augmentation 24 % (#) darunavir Cmin augmentation 44 % (#) darunavir Cmax augmentation 11 % Indinavir : comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour. Recommandations concernant la co-administration : Lorsqu'il est associé au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d'intolérance. Le darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (Cf. rubrique "Interactions). + Saquinavir 1000 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : (#) darunavir ASC diminution 26 % (#) darunavir Cmin diminution 42 % (#) darunavir Cmax diminution 17 % saquinavir ASC diminution 6 % saquinavir Cmin diminution 18 % saquinavir Cmax diminution 6 % Saquinavir : comparaison de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1000 mg deux fois par jour. Recommandations concernant la co-administration : Il n'est pas recommandé d'associer le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir. Le darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (Cf. rubrique "Interactions). - Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir () + Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour + Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : lopinavir ASC augmentation 9 % lopinavir Cmin augmentation 23 % lopinavir Cmax diminution 2 % darunavir ASC diminution 38 % () darunavir Cmin diminution 51 % () darunavir Cmax diminution 21 % () lopinavir ASC pas de changement lopinavir Cmin augmentation 13 % lopinavir Cmax augmentation 11 % darunavir ASC diminution 41 % darunavir Cmin diminution 55 % darunavir Cmax diminution 21 % () basés sur des valeurs de doses non normalisées Recommandations concernant la co-administration : En raison d'une diminution de l'exposition (ASC) au darunavir de 40 %, des doses appropriées de l'association n'ont pas été établies. En conséquence, l'utilisation concomitante de darunavir boosté et de l'association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). ANTAGONISTES DU CCR5 + Maraviroc 150 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : maraviroc ASC augmentation 305 % maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax augmentation 129 % Les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques. Recommandations concernant la co-administration : La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec le darunavir boosté. * ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA1-ADRENERGIQUES + Alfuzosine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : En théorie, il est attendu que le darunavir augmente les concentrations plasmatiques d'alfuzosine (inhibition du CYP3A). Recommandations concernant la co-administration : La co-administration de darunavir boosté et d'alfuzosine est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * ANESTHESIQUES + Alfentanil Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le métabolisme de l'alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par le darunavir boosté. Recommandations concernant la co-administration : L'utilisation concomitante avec le darunavir boosté peut nécessiter de diminuer la posologie de l'alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée. * ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES + Disopyramide + Flécaïnide + Lidocaïne (systémique) + Mexilétine + Propafénone + Amiodarone + Bépridil + Dronédarone + Ivabradine + Quinidine + Ranolazine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et / ou du CYP2D6). Recommandations concernant la co-administration : La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu'ils sont co-administrés avec le darunavir boosté. L'association de darunavir boosté avec l'amiodarone, le bépridil, la dronédarone, l'ivabradine, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Digoxine 0,4 mg en dose unique Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : digoxine ASC augmentation 61 % digoxine Cmin ND digoxine Cmax augmentation 29 % (augmentation digoxine probablement par inhibition de la Pgp) Recommandations concernant la co-administration : Etant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d'initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par le darunavir boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en évaluant l'état clinique général du patient. * ANTIBIOTIQUES + Clarithromycine 500 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : clarithromycine ASC augmentation 57 % clarithromycine Cmin augmentation 174 % clarithromycine Cmax augmentation 26 % (#) darunavir ASC diminution 13 % (#) darunavir Cmin augmentation 1 % (#) darunavir Cmax diminution 17 % Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n'étaient pas détectables en cas d'association avec le darunavir/ritonavir. (augmentation clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la Pgp) Recommandations concernant la co-administration : La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée au darunavir boosté. Pour la posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté. * ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE + Apixaban + Edoxaban + Rivaroxaban Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. La co-administration de darunavir boosté avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de l'anticoagulant, pouvant entraîner une augmentation du risque de saignements (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp). Recommandations concernant la co-administration : L'utilisation de darunavir boosté avec ces anticoagulants n'est pas recommandée. + Dabigatran + Ticagrélor Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. La co-administration de darunavir boosté peut entraîner une augmentation importante de l'exposition au dabigatran ou au ticagrélor. Recommandations concernant la co-administration : L'administration concomitante de darunavir boosté avec du dabigatran ou du ticagrelor est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). Il est recommandé d'utiliser d'autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l'inhibition ou l'induction du CYP (par ex. prasugrel). + Warfarine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est co-administrée avec le darunavir boosté. Recommandations concernant la co-administration : Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée au darunavir boosté. * ANTIEPILEPTIQUES + Phénobarbital + Phénytoine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoine peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450) Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments. L'utilisation de ces médicaments avec le darunavir/cobicistat est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Carbamazépine 200 mg deux fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : carbamazépine ASC augmentation 45 % carbamazépine Cmin augmentation 54 % carbamazépine Cmax augmentation 43 % darunavir ASC pas de changement darunavir Cmin diminution 15 % darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation de la dose de darunavir/ritonavir n'est recommandée. Si l'association de darunavir/ritonavir et de la carbamazépine s'avère nécessaire, la survenue possible d'effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu'à obtention d'une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25 % à 50 % peut être nécessaire en cas d'association à darunavir/ritonavir. L'utilisation de la carbamazépine avec le darunavir co-administré avec le cobicistat est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Clonazépam Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (Inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique est recommandée lorsque de darunavir boosté est co-administré avec du clonazépam. * ANTIDEPRESSEURS + Paroxétine 20 mg une fois par jour + Sertraline 50 mg une fois par jour + Amitriptyline + Désipramine + Imipramine + Nortriptyline + Trazodone Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : paroxétine ASC diminution 39 % paroxétine Cmin diminution 37 % paroxetine Cmax diminution 36 % (#) darunavir ASC pas de changement (#) darunavir Cmin pas de changement (#) darunavir Cmax pas de changement sertraline ASC diminution 49 % sertraline Cmin diminution 49 % sertraline Cmax diminution 44 % (#) darunavir ASC pas de changement (#) darunavir Cmin diminution 6 % (#) darunavir Cmax pas de changement Contraitement à ces données obtenues avec darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). L'utilisation concomitante de darunavir boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l'antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). Recommandations concernant la co-administration : Si des antidépresseurs sont co-administrés avec le darunavir boosté, il est recommandé de réaliser un dosage de l'antidépresseur reposant sur l'évaluation clinique de la réponse à l'antidépresseur. De plus, la réponse à l'antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par le darunavir boosté. Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir boosté est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l'antidépresseur peut être nécessaire. * ANTIDIABETIQUES + Metformine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. En théorie, le darunavir co-administré avec du cobicistat est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de la metformine. (inhibition de MATE1) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance attentive des patients et une adaptation posologique de la metformine est recommandée chez les patients qui prennent du darunavir co-administré avec du cobicistat. (non applicable pour le darunavir co-administré avec du ritonavir) * ANTIEMETIQUES + Dompéridone Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Recommandations concernant la co-administration : La co-administration de la dompéridone avec du darunavir boosté est contre-indiquée. * ANTIFONGIQUES + Voriconazole Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450) Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec le darunavir associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450) Recommandations concernant la co-administration : Le voriconazole ne doit pas être co-administré avec le darunavir boosté sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole. + Fluconazole + Isavuconazole + Itraconazole + Posaconazole Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'antifongique. Le posaconazole, l'isavuconazole, l'itraconazole ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp) Recommandations concernant la co-administration : La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu'une co-administration est nécessaire, la dose journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg. + Clotrimazole Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'utilisation systémique concomitante de clotrimazole et de darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de clotrimazole. darunavir ASC24h augmentation 33 % (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population) Recommandations concernant la co-administration : La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu'une co-administration est nécessaire, la dose journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg. * MEDICAMENTS ANTIGOUTTEUX + Colchicine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'utilisation concomitante de la colchicine et de darunavir boosté peut augmenter l'exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp) Recommandations concernant la co-administration : Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par darunavir boosté est nécessaire. L'utilisation concomitante de darunavir boosté et de colchicine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale est contre-indiquée (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). * ANTIPALUDIQUES + Artéméther/ Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : artéméther ASC diminution 16 % artéméther Cmin pas de changement artéméther Cmax diminution 18 % dihydroartémisinine ASC diminution 18 % dihydroartémisinine Cmin pas de changement dihydroartémisinine Cmax diminution 18 % luméfantrine ASC augmentation 175 % luméfantrine Cmin augmentation 126 % luméfantrine Cmax augmentation 65 % darunavir ASC pas de changement darunavir Cmin diminution 13 % darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique ; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence. * ANTI-MYCOBACTERIENS + Rifampicine + Rifapentine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d'importantes diminutions des concentrations d'autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l'enzyme CYP450). Lors d'essais, avec d'autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d'exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine. Recommandations concernant la co-administration : L'association de la rifapentine et de darunavir boosté n'est pas recommandée. L'association de la rifampicine et de darunavir boosté est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Rifabutine 150 mg un jour sur deux Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : rifabutine ASC (**) augmentation 55 % rifabutine Cmin () augmentation ND rifabutine Cmax () pas de changement darunavir ASC augmentation 53 % darunavir Cmin augmentation 68 % darunavir Cmax augmentation 39 % (*) somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) L'étude d'interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d'environ 10 fois de l'exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l'ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n'est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l'exposition systémique au darunavir a été observée lorsque le darunavir co-administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 de rifabutine un jour sur deux. Recommandations concernant la co-administration : Une réduction de la dose de rifabutine de 75 % par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifée chez les patients recevant l'association avec le darunavir co-administré avec le ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l'espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de darunavir/ritonavir, l'augmentation de l'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adapatation posologique de darunavir/ritonavir. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75 % s'applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour. La co-administration de darunavir associé au cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. ANTICANCEREUX + Dasatinib + Nilotinib + Vinblastine + Vincristine + Evérolimus + Irinotécan Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec le darunavir boosté conduisant à un risque accru d'effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l'un de ces anticancéreux est associé au darunavir boosté. L'utilisation concomitante de l'évérolimus ou de l'irinotécan et de darunavir boosté n'est pas recommandée. * ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES + Quétiapine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : L'administration concomitante de darunavir boosté et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Perphénazine + Rispéridone + Thioridazine + Lurasidone + Pimozide + Sertindole Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp) Recommandations concernant la co-administration : Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés avec le darunavir boosté. L'administration concomitante de darunavir boosté avec la lurasidone, le pimozide ou le sertindole est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * BETA-BLOQUANTS + Carvédilol + Métoprolol + Timolol Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces bêta-bloquants. (inhibition du CYP2D6) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir boosté et des bêta-bloquants. Une plus faible posologie du bêta-bloquant doit être envisagée. * INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES + Amlodipine + Diltiazem + Félodipine + Nicardipine + Nifédipine + Vérapamil Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le darunavir boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques. (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec le darunavir boosté. * CORTICOSTEROIDES + Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bêtaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prédnisone et la triamcinolone) Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Fluticasone : au cours d'une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (avec un intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque la fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et de la fluticasone inhalée ou administré par voie nasale. Les effets d'une exposition systémique élevée de la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Autres corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec le darunavir boosté, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique. Recommandations concernant la co-administration : L'utilisation concomitante de darunavir boosté et de corticostéroïdes qui sont métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris par inhalation ou voie nasale) peut augmenter le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d'éventuels effets sytémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou par inhalalation, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme. + Dexaméthasone (par voie systémique) Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. La dexamethasone peut diminuer l'exposition au darunavir. (induction du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : La dexaméthasone par voie systémique doit être utilisée avec précaution lors qu'elle est associée au darunavir boosté. * ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE + Bosentan Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'utilisation concomitante du bosentan et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A). Recommandations concernant la co-administration : En cas d'administration concomitante avec le darunavir et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée. La co-administration de darunavir associé au cobicistat et du bosentan n'est pas recommandée. * ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE DU VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC) - Inhibiteurs de protéase NS3-4A + Elbasvir/grazoprevir Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Le darunavir boosté peut augmenter l'exposition au grazoprevir (inhibition du CYP3A et de l'OATP1B) Recommandations concernant la co-administration : L'utilisation concomitante de darunavir boosté et d'elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Bocéprévir 800 mg trois fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : bocéprévir ASC diminution 32 % bocéprévir Cmin diminution 35 % bocéprévir Cmax diminution 25 % darunavir ASC diminution 44 % darunavir Cmin diminution 59 % darunavir Cmax diminution 36 % Recommandations concernant la co-administration : Il n'est pas recommandé de co-administrer le darunavir boosté et le bocéprévir. + Glécaprévir/pibrentasvir Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : En théorie, le darunavir boosté peut augmenter l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3). Recommandations concernant la co-administration : La co-administration de darunavir boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée. + Siméprévir Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : siméprévir ASC augmentation 159 % siméprévir Cmin augmentation 358 % siméprévir Cmax augmentation 79 % darunavir ASC augmentation 18 % darunavir Cmin augmentation 31 % darunavir Cmax pas de changement Dans cette étude d'interaction, la posologie du siméprévir était de 50 mg lorsqu'il était co-administré avec darunavir/ritonavir, et de 150 mg dans le groupe de traitement recevant le siméprévir seul. Recommandations concernant la co-administration : Il n'est pas recommandé de co-administrer le darunavir boosté avec le siméprévir. * PRODUITS A BASE DE PLANTES + Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP450) Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (Cf. rubrique "Contre-indications"). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L'exposition au darunavir (et également l'exposition au ritonavir) peut augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis. * INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE + Lovastatine + Simvastatine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu'ils sont co-administrés avec le darunavir boosté. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : L'augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L'utilisation concomitante de darunavir boosté avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Atorvastatine 10 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : atorvastatine ASC augmentation 3-4 fois atorvastatine Cmin augmentation environ 5,5-10 fois atorvastatine Cmax augmentation environ 2 fois (#) darunavir/ritonavir atorvastatine ASC augmentation 290 % (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) atorvastatin Cmax augmentation 319 % (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) atorvastatine Cmin ND (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) O avec darunavir/cobicistat 800/150 mg Recommandations concernant la co-administration : Lorsque l'administration d'atorvastatine et de darunavir boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d'atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique. + Pravastatine 40 mg en dose unique Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : pravastatine ASC augmentation 81 % (***) pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax augmentation 63 % (**) Une augmentation jusqu'à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets Recommandations concernant la co-administration : Lorsque l'association de pravastine et de darunavir boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d'augmenter les doses jusqu'à l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance. + Rosuvastatine 10 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : rosuvastatine ASC augmentation 48 % (sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir) rosuvastatine Cmax augmentation 144 % (sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir) rosuvastatine ASC augmentation 93 % (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) rosuvastatine Cmax augmentation 277 % (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) rosuvastatine Cmin ND (avec darunavir/cobicistat 800/150 mg) Recommandations concernant la co-administration : Lorsque l'administration de la rosuvastatine et de darunavir boosté est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d'augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance. AUTRES HYPOLIPIDEMIANTS + Lomitapide Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : En théorie, le darunavir boosté devrait augmenter l'exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : La co-administration est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2 + Ranitidine 150 mg deux fois par jour () darunavir ASC pas de changement () darunavir Cmin pas de changement () darunavir Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS + Ciclosporine + Sirolimus + Tacrolimus + Evérolimus Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec le darunavir boosté. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Un suivi des concentrations de l'agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de coadministration. L'utilisation concomitante de l'évérolimus et de darunavir boosté n'est pas recommandée. * AGONITES BETA INHALES + Salmétérol Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol. Recommandations concernant la co-administration : L'utilisation concomitante du salmétérol et de darunavir boosté n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d'évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. * ANALGESIQUES OPIOIDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION + Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : R(-) méthadone ASC diminution 16 % R(-) méthadone Cmin diminution 15 % R(-) méthadone Cmax diminution 24 % Le darunavir/cobicistat peut, à l'inverse, augmenter les concentrations plasmatiques de la méthadone (voir le RCP du cobicistat). Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire lors de l'initiation de la co-administration avec le darunavir boosté. Cependant, une adaptation posologique de la méthadone peut être nécessaire lors d'une co-administration au long cours. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu'il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien chez certains patients. + Buprénorphine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : buprénorphine ASC diminution 11 % buprénorphine Cmin pas de changement buprénorphine Cmax diminution 8 % norbuprénorphine ASC augmentation 46 % norbuprénorphine Cmin augmentation 71 % norbuprénorphine Cmax augmentation 36 % naloxone ASC pas de changement naloxone Cmin ND naloxone Cmax pas de changement Recommandations concernant la co-administration : La significativité clinique de l'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec le darunavir boosté n'apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioides est recommandée. + Fentanyl + Oxycodone + Tramadol Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : En théorie, le darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de darunavir boosté et de ces analgésiques. * CONTRACEPTIFS A BASE D'ESTROGENES + Ethinylestradiol Noréthistérone (3 mg/0,02 mg une fois par jour) + Ethinylestradiol Noréthistérone 35 microgrammes/1 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : drospirénone ASC augmentation 58 % (avec darunavir/cobicistat) drospirénone Cmin ND (avec darunavir/cobicistat) drospirénone Cmax augmentation 15 % (avec darunavir/cobicistat) éthinylestradiol ASC diminution 30 % (avec darunavir/cobicistat) éthinylestradiol Cmin ND (avec darunavir/cobicistat) éthinylestradiol Cmax diminution 14 % (avec darunavir/cobicistat) éthinylestradiol ASC diminution 44 % (avec darunavir/ritonavir) éthinylestradiol Cmin diminution 62 % (avec darunavir/ritonavir) éthinylestradiol Cmax diminution 32 % (avec darunavir/ritonavir) noréthistérone ASC diminution 14 % (avec darunavir/ritonavir) noréthistérone Cmin diminution 30 % (avec darunavir/ritonavir) noréthistérone Cmax pas de changement (avec darunavir/ritonavir) Recommandations concernant la co-administration : Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d'estrogène sont co-administrés avec le darunavir boosté. Les signes cliniques de déficit en estrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des estrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. Lorsque le darunavir est co-administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d'hyperkaliémie. * ANTAGONISTES OPIOIDES + Naloxegol Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Recommandations concernant la co-administration : La co-administration de darunavir boosté et du naloxegol est contre-indiquée. * INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE, TYPE 5 (PDE-5) Dans le traitement des troubles de l'érection + Avanafil + Sildénafil + Vardénafil + Tadalafil Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Au cours d'une étude d'interaction (#), il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec le darunavir et une faible dose de ritonavir. Recommandations concernant la co-administration : L'association de l'avanafil et de darunavir boosté est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). L'utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l'érection et de darunavir boosté doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration au darunavir boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures. Dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire + Sildénafil + Tadalafil Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. L'utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil. (inhibition du CYP3A) Recommandations concernant la co-administration : Il n'a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec le darunavir boosté. Le risque d'évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C'est pourquoi la co-administration de darunavir boosté et du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec le darunavir boosté n'est pas recommandée. * INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS + Oméprazole 20 mg une fois par jour Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : (#) darunavir ASC pas de changement (#) darunavir Cmin pas de changement (#) darunavir Cmax pas de changement (#) ? Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Recommandations concernant la co-administration : Le darunavir boosté peut être co-administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique. * SEDATIFS/HYPNOTIQUES + Buspirone + Clorazepate + Diazepam + Estazolam + Flurazepam + Midazolam (par voie parentérale) + Zoldipem + Midazolam (par voie orale) + Triazolam Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec le darunavir boosté peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec le darunavir boosté, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam. Recommandations concernant la co-administration : Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir boosté avec ces sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec le darunavir boosté, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée. L'association de darunavir boosté avec le triazolam ou le midazolam par voie orale est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * TRAITEMENT DE L'EJACULATION PRECOCE + Dapoxétine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Recommandations concernant la co-administration : La co-administration de darunavir boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée. * MEDICAMENTS UROLOGIQUES + Fésotérodine + Solifénacine Interaction - variation de la moyenne géométrique (%) : Non étudié. Recommandations concernant la co-administration : Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire. (**) L'efficacité et la sécurité d'emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir, nelfinavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 03/05/2019