Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations de cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Grossesse et allaitement"). L'administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Ce médicament doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques". Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec ce médicament.

L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique "Posologie et mode d'administration" n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l'alpha1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'alpha1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (Cf. rubrique "Interactions").

- Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, ce médicament en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > ou = 100000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10puissance6 cellules/litre (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que > ou = 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Population pédiatrique
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Sécurité préclinique").

- Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations de cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Grossesse et allaitement"). L'administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

- Personnes âgées
L'information disponible sur l'utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par le darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans le darunavir (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

- Hépatotoxicité
La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initation du traitement par ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

- Patients présentant des pathologies associées

. Insuffisance hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications" et "Propriétés pharmacocinétiques").

. Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative lors d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la posologie des médicaments co-administrés (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le fumarate de ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

. Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

. Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

- Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

- Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Interactions avec d'autres médicaments
Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique "Interactions".

. Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants
Le darunavir présente des profils d'interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :
.. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction par le CYP3A : l'utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications") et l'utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (Cf. rubrique "Interactions").
.. Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (Cf. rubrique "Interactions"). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d'un des médicaments co-administrés ont fait l'objet d'un dosage ou d'une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L'association d'éfavirenz avec le darunavir boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir.
Si l'éfavirenz est utilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés (Cf. rubrique "Interactions").

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

La suspension buvable de darunavir contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).