Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.


* Mécanisme d'action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.


* Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 microM à > 100 microM.


* Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC < ou = 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.

Les données ci-dessous montrent le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

Nombre total d'échec virologiques (a), n (%)
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 40 (11,7 %)
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 65 (22,1 %)
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 54 (18,2 %)
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 31 (10,4 %)

Rebonds
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 24 (7,0 %)
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 11 (3,7 %)
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 11 (3,7 %)
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 16 (5,4 %)

Absence de réponse
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 16 (4,7 %)
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 54 (18,4 %)
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 43 (14,5 %)
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 15 (5,0 %)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutations (b), n/N

Mutations primaires (majeures) aux IP
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 1/60
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/42
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 6/28

Mutations de résistance aux IP
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 3/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 7/60
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 4/42
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 10/28

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP

darunavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 1/58
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/41
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 3/26

amprénavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 1/58
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/40
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 0/22

atazanavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 2/56
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/40
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 0/22

indinavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 2/57
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/40
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 1/24

lopinavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 1/58
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/40
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 0/23

saquinavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 0/56
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/40
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 0/22

tipranavir
ARTEMIS darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 0/10
ODIN darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 294 : 0/58
ODIN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 296 : 0/41
TITAN darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour N = 298 : 1/25

(a) algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
(b) listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Les données ci-dessous montrent le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130 semaine 48

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données génotypiques au moment de l'échec, ayant développé des mutations (b), n/N : mutations primaires (majeures) aux IP
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 1/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données génotypiques au moment de l'échec, ayant développé des mutations (b), n/N : mutations de résistance aux IP
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 2/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 1/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : darunavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : amprénavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : atazanavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : indinavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : lopinavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : saquinavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

Nombre de sujets en échec virologique (a), avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPs (c), n/N : IP du VIH : tipranavir
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 295 : 0/8
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N = 18 : 0/7

(a) les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l'inclusion et > ou = 50 copies/ml à la semaine 8 ; rebond : ARN VIH-1 < 50 copies/ml suivi par la confirmation de l'ARN VIH-1 > ou = 400 copies/ml ou la confirmation que l'ARN VIH-1 augmente de > 1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH-1 > ou = 400 copies/ml à la dernière consultation
(b) listes IAS-USA
(c) le phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-130


* Résistance croisée

Pour 90 % de 3309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n'a été observée.


* Données cliniques

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d'une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsqu'il était boosté par cobicistat versus ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

- Patients adultes

. Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV
GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l'inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > ou = 1000 copies/mL. Les données ci-dessous présentent les analyses des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Résultats à 48 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (a)
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 295 : 245 (83,1 %)
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 18 : 8 (44,4 %)
Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 313 : 253 (80,8 %)

Variation moyenne du log d'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 295 : -3,01
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 18 : -2,39
Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 313 : -2,97

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (b)
Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 295 : +174
Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 18 : +102
Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N = 313 : +170

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

. Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV
La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de base composé d'une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par jour.

Les données ci-dessous présentent les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS

ARTEMIS

Résultats

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (c) tous les patients
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 83,7 % (287)
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 78,3 % (271)
Semaine 48 (a) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 5,3 % (-0,5; 11,2) (d)
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 79,0 % (271)
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 70,8 % (245)
Semaine 96 (b) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 8,2 % (1,7 ; 14,7) (d)

Patients avec :

ARN VIH à l'inclusion < 100000
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 85,8 % (194/226)
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 84,5 % (191/226)
Semaine 48 (a) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 1,3 % (-5,2 ; 7,9) (d)
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 80,5 % (182/226)
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 75,2 % (170/226)
Semaine 96 (b) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 5,3 % (-2,3 ; 13,0) (d)

ARN VIH à l'inclusion > ou = 100000
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 79,5 % (93/117)
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 66,7 % (80/120)
Semaine 48 (a) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 12,8 % (1,6 ; 24,1) (d)
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 76,1 % (89/117)
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 62,5 % (75/120)
Semaine 96 (b) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 13,6 % (1,9 ; 25,3) (d)

Taux CD4+ à l'inclusion < 200
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 79,4 % (112/141)
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 70,3 % (104/148)
Semaine 48 (a) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 9,2 % (-0,8 ; 19,2) (d)
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 78,7 % (111/141)
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 64,9 % (96/148)
Semaine 96 (b) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 13,9 % (3,5 ; 24,2) (d)

Taux CD4+ à l'inclusion > ou = 200
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 86,6 % (175/202)
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 84,3 % (167/198)
Semaine 48 (a) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 2,3 % (-4,6 ; 9,2) (d)
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 79,2 % (160/202)
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 75,3 % (149/198)
Semaine 96 (b) différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 4,0 % (-4,3 ; 12,2) (d)

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 10puissance6/litre) (e)
Semaine 48 (a) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 137
Semaine 48 (a) lopinavir/rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 141
Semaine 96 (b) darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour N = 343 : 171
Semaine 96 (b) lopinavir/ rtv 800/200 mg par jour N = 346 : 188

(a) Données basées sur les analyses à la semaine 48
(b) Données basées sur les analyses à la semaine 96
(c) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(d) Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
(e) Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines de traitement dans l'essai ARTEMIS.

. Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l'efficacité du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un Traitement Optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Les données ci-dessous présentent l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.

TITAN

Résultats

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (a)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 298 : 70,8 % (211)
lopinavir/rtv 400/100 mg deux fois par jour + TO N = 297 : 60,3 % (179)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 10,5 % (2,9 ; 18,1) (b)

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 10puissance6 /litre) (c)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 298 : 88
lopinavir/rtv 400/100 mg deux fois par jour + TO N = 297 : 81

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
(c) NC = F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4 % des patients dans le bras darunavir/rtv avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2 % dans le bras lopinavir/rtv [difference : 5,2 %, 95 % IC (-2,8 - 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui ,à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 > 1000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (Cf. données ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO) avec > ou = 2 INTI.

ODIN

Résultats

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (a)
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 72,1 % (212)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 70,9 % (210)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 1,2 % (-6,1 ; 8,5) (b)

Avec ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml) < 100000
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 77,6 % (198/255)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 73,2 % (194/265)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 4,4 % (-3,0 ; 11,9)

Avec ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml) > ou = 100000
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 35,9 % (14/39)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 51,6 % (16/31)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -15,7 % (-39,2 ; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) > ou = 100
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 75,1 % (184/245)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 72,5 % (187/258)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 2,6 % (- 5,1 ; 10,3)

Avec taux de CD4+ à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) < 100
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 57,1 % (28/49)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 60,5 % (23/38)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -3,4 % (-24,5 ; 17,8)

Avec une souche VIH-1 Type B
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 70,4 % (126/179)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 64,3 % (128/199)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : 6,1 % (-3,4 ; 15,6)

Avec une souche VIH-1 Type AE
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 90,5 % (38/42)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 91,2 % (31/34)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -0,7 % (-14,0, 12,6)

Avec une souche VIH-1 Type C
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 72,7 % (32/44)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 78,8 % (26/33)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -6,1 % (-2,6, 13,7)

Avec une souche VIH-1 Autre (c)
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 55,2 % (16/29)
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 83,3 % (25/30)
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -28,2 % (-51,0, -5,3)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 10puissance6/litre) (e)
darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 : 108
darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 : 112
Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) : -5 (d) (-25 ; 16)

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
(c) Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
(d) Différence entre les moyennes
(e) Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP.

Le darunavir/rtv 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 > ou = 100000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x 10puissance6/litre (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER-1 et POWER-2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase.
Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Les données ci-dessous présentent les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d'efficacité issues des essais POWER-1 et POWER-2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

Résultats

ARN du VIH < 50 copies/ml (c)

Semaine 48 darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour n = 131 : 45,0 % (59)
Semaine 48 Contrôle n = 124 : 11,3 % (14)
Semaine 48 Différence de traitement : 33,7 % (23,4 % ; 44,1 %) (c)

Semaine 96 darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour n = 131 : 38,9 % (51)
Semaine 96 Contrôle n = 124 : 8,9 % (11)
Semaine 96 Différence de traitement : 30,1 % (20,1 ; 40,0) (c)


Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 10puissance6/litre) (b)

Semaine 48 darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour n = 131 : 103
Semaine 48 Contrôle n = 124 : 17
Semaine 48 Différence de traitement : 86 (57 ; 114) (c)

Semaine 96 darunavir/rtv 600/100 mg deux fois par jour n = 131 : 133
Semaine 96 Contrôle n = 124 : 15
Semaine 96 Différence de traitement : 118 (83,9 ; 153,4) (c)

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
(c) Intervalle de confiance à 95 %

L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80 % des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs predictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion (a), du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse per protocole des essais POWER et DUET.

Réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N

Tous les patients
Nombre de mutations à l'inclusion (a) Réponse globale : 45 % 455/1 014
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 0-2 : 54 % 359/660
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 3 : 39 % 67/172
Nombre de mutations à l'inclusion (a) > ou = 4 : 12 % 20/171
FC DRV à l'inclusion (b) Réponse globale : 45 % 455/1 014
FC DRV à l'inclusion (b) < ou = 10 : 55 % 364/659
FC DRV à l'inclusion (b) 10-40 : 29 % 59/203
FC DRV à l'inclusion (b) > 40 : 8 % 9/118

Patients ne recevant pas/réutilisant ENF (c)
Nombre de mutations à l'inclusion (a) Réponse globale : 39 % 290/741
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 0-2 : 50 % 238/477
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 3 : 29 % 35/120
Nombre de mutations à l'inclusion (a) > ou = 4 : 7 % 10/135
FC DRV à l'inclusion (b) Réponse globale : 39 % 290/741
FC DRV à l'inclusion (b) < ou = 10 : 51 % 244/477
FC DRV à l'inclusion (b) 10-40 : 17 % 25/147
FC DRV à l'inclusion (b) > 40 : 5 % 5/94

Patients recevant pour la première fois ENF (d)
Nombre de mutations à l'inclusion (a) Réponse globale : 60 % 165/273
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 0-2 : 66 % 121/183
Nombre de mutations à l'inclusion (a) 3 : 62 % 32/52
Nombre de mutations à l'inclusion (a) > ou = 4 : 28 % 10/36
FC DRV à l'inclusion (b) Réponse globale : 60 % 165/273
FC DRV à l'inclusion (b) < ou = 10 : 66 % 120/182
FC DRV à l'inclusion (b) 10-40 : 61 % 34/56
FC DRV à l'inclusion (b) > 40 : 17 % 4/24

(a) Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
(b) fold change de CE50
(c) "Patients ne recevant pas/réutilisant ENF" : patients qui n'ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois
(d) "Patients recevant pour la première fois ENF" : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois


* Population pédiatrique

- Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.

Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI

Résultats à la semaine 48

ARN VIH-1 < 50 copies/ml (a)
darunavir/ritonavir N = 80 : 47,5 % (38)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (b)
darunavir/ritonavir N = 80 : 147

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR.
(b) Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0.

Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0 %) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3 %) après rebond et 7 (8,8 %) non répondeurs.

. Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de darunavir/rtv associé à d'autres médicaments antiretroviraux ont été évaluées chez 21 enfants et adolescents âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l'essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/rtv 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/rtv 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à < 15 kg recevant darunavir/rtv en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL

Résultats à la 48è semaine

ARN VIH-1 < 50 copies/ml (a)
darunavir/ritonavir 10 kg à < 15 kg N = 5 : 80,0 % (4)
darunavir/ritonavir 15 kg à < 20 kg N = 16 : 81,3 % (13)

Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusion (b)
darunavir/ritonavir 10 kg à < 15 kg N = 5 : 4
darunavir/ritonavir 15 kg à < 20 kg N = 16 : 4

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (b)
darunavir/ritonavir 10 kg à < 15 kg N = 5 : 16
darunavir/ritonavir 15 kg à < 20 kg N = 16 : 241

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) NC = F

Les données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

- Population pediatrique naïve d'ARV agee de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg
DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinetique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d'autres medicaments antiretroviraux.
La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.

DIONE

Resultats a la semaine 48

Darunavir/ritonavir N = 12

ARN VIH-1< 50 copies/ml (a) : 83,3 % (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (b) : 14
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'nclusion (b) : 221
Diminution de la charge virale plasmatique > ou = 1,0 log10 par rapport à l'inclusion : 100 %

(a) Imputations selon l'algorithme TLOVR
(b) Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0


* Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.
L'exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L'augmentation de l'exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s'expliquer par les plus fortes concentrations en alpha1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d'informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.


* Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d'environ 37 % et elle a augmenté jusqu'à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L'exposition au darunavir n'est pas influencée par le type d'aliments.


* Distribution

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l'alpha 1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 +/- 59,0 litres (moyenne +/- ET), et a été augmenté à 131 +/- 49,9 litres (moyenne +/- ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.


* Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au carbone 14 a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.


* Elimination

Après une dose de 400/100 mg de darunavir marqué au carbone 14 associé au ritonavir, environ 79,5 % et 13,9 % de la dose de darunavir marqué au carbone 14 administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 litres/heure et 5,9 litres/heure.


* Populations particulières

- Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100000 copies/ml et un taux de CD4+ > ou = 100 x 10puissance6 cellules/litre (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100000 copies/ml et un taux de CD4+ > ou = 100 x 10puissance6 cellules/litre (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Personnes âgées
L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d'âge 18 à 75 ans (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Cependant, les données disponibles chez les patients d'âge supérieur à 65 ans sont limitées (n = 12).

- Sexe
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.

- Insuffisance rénale
Les résultats d'une étude du bilan massique avec le darunavir marqué au carbone 14 associé au ritonavir ont montré qu'environ 7,7 % de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n = 20) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n = 8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n'est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Grossesse et période post-partum
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.
Cependant, pour le darunavir non-lié (c'est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d'une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne +/- ET)

Cmax, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 12) (a) : 4668 +/- 1097
Troisième trimestre de grossesse (n = 12) : 5328 +/- 1631
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 12) : 6659 +/- 2364

ASC12h, ng xheure/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 12) (a) : 39370 +/- 9597
Troisième trimestre de grossesse (n = 12) : 45880 +/- 17360
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 12) : 56890 +/- 26340

Cmin, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 12) (a) : 1922 +/- 8252
Troisième trimestre de grossesse (n = 12) : 661 +/- 1269
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 12) : 2851 +/- 2216

(a) n = 11 pour l'ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne +/- ET)

Cmax, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 17) : 4964 +/- 1505
Troisième trimestre de grossesse (n = 15) : 5132 +/- 1198
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 16) : 7310 +/- 1704

ASC24h, ng x heure/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 17) : 62289 +/- 16234
Troisième trimestre de grossesse (n = 15) : 61112 +/- 13790
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 16) : 92116 +/- 29241

Cmin, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 17) : 1248 +/- 542
Troisième trimestre de grossesse (n = 15) : 1075 +/- 594
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 16) : 1473 +/- 1141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la période post-partum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49 %, 56 % et 92 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37 %, 50 % et 89 % plus basses par rapport à la période post-partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d'environ 90 % de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l'exposition au cobicistat résultant de l'induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne +/- ET)

Cmax, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 7) : 4340 +/- 1616
Troisième trimestre de grossesse (n = 6) : 4910 +/- 970
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 6) : 7918 +/- 2199

ASC24h, ng x heure/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 7) : 47293 +/- 19058
Troisième trimestre de grossesse (n = 6) : 47991 +/- 9879
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 6) : 99613 +/- 34862

Cmin, ng/ml
Deuxième trimestre de grossesse (n = 7) : 168 +/- 149
Troisième trimestre de grossesse (n = 6) : 184 +/- 99
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 6) : 1538 +/- 1344

L'exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50 %, 63 % et 83 % plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27 %, 49 % et 83 % plus basses par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l'animal ont été menées à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu'une augmentation du tempsde thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l'association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l'effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l'incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n'ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d'implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Jusqu'à des doses similaires, il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l'ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d'alarme au 15ème jour de l'allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l'allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l'exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.
Après le sevrage, aucune fonction n'a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à l'âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l'âge de 5 et 11 jours, l'exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l'âge de 23 jours, l'exposition était comparable à celle des rats adultes. L'augmentation de l'exposition était problablement due, au moins en partie, à l'immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l'âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l'âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencephalique et des enzymes hépatiques chez l'Homme, ce médicament associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L'administration de darunavir n'a pas entrainé d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'homme. L'administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l'élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l'Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d'administration de darunavir à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l'homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s'est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.


* Rétrocession

- Arrêté du 26 novembre 2013 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 29/11/2013).


* Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux

Les antirétroviraux sont des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription est obligatoire dans un établissement de santé public ou privé :
. pour l'initiation d'un traitement,
. pour toute modification de celui-ci,
. au moins 1 fois par an.
Le renouvellement est possible par tout médecin "non hospitalier" au cours des 12 mois suivants.

La dispensation en officine se fait, avec une phase transitoire de dispensation toujours possible par la pharmacie hospitalière sur présentation d'une ordonnance hospitalière, ou d'une ordonnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d'un an.

Réf. : Circulaire cadre DGS/DSS/DH/DAS nº97/166 relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en charge des antirétroviraux.

Ce médicament, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes ainsi que chez la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Lors de l'instauration du traitement par ce médicament co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de resistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de ce médicament.

Ce médicament, co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Lors de l'instauration du traitement par ce médicament co-administré avec du cobicistat, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de resistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de ce médicament.

* Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.

Agiter le flacon vigoureusement avant chaque administration. La pipette doseuse pour administration orale fournie ne doit pas être utilisée avec d'autres médicaments.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre ce médicament avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Ce médicament suspension doit être administré par voie orale. Agiter le flacon vigoureusement avant chaque administration. La pipette doseuse fournie ne doit pas être utilisée avec d'autres médicaments.

Ce médicament suspension buvable peut être utilisé chez les patients qui sont incapables d'avaler les comprimés. Ce médicament est aussi disponible sous forme de comprimés pelliculés à 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg et 800 mg.

Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses
Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 12 heures (posologie à deux prises par jour) ou d'environ 24 heures (posologie à une prise par jour).

. Avec une posologie en deux prises par jour : en cas d'oubli d'une dose de ce médicament et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de ce médicament et de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 6 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
. Avec une posologie en une prise par jour : en cas d'oubli d'une dose de ce médicament et/ou de cobicistat ou de ritonavir dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de ce médicament et de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.


* Comment prendre ce médicament (notice)

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter ce médicament sans en parler à votre médecin.

Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.

- Instructions pour l'utilisation

Utilisez la pipette doseuse fournie dans l'emballage pour mesurer précisément la dose dont vous avez besoin :

1. Bien agiter le flacon avant chaque utilisation.
2. Ouvrir le flacon de ce médicament suspension buvable en appuyant sur le bouchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
3. Introduire dans le flacon la pipette doseuse pour administration orale fournie.
4. Tirer le piston jusqu'à ce que le haut du corps de la pipette atteigne la graduation qui correspond à la dose prescrite par votre médecin.
5. Prendre la dose de ce médicament. Mettre l'extrémité de la pipette doseuse pour administration orale dans la bouche. Appuyer sur le piston de la pipette vers l'intérieur de la bouche, puis avaler.
6. Fermer le flacon avec le bouchon après utilisation, et conserver la suspension buvable de ce médicament comme indiqué dans la rubrique conservation.
7. Enlever le piston du corps de la pipette, rincer les deux parties à l'eau et laisser sécher après chaque utilisation.
8. Après séchage, réassembler la pipette doseuse pour administration orale et la conserver avec le flacon de ce médicament.

La pipette doseuse fournie ne doit pas être utilisée avec d'autres médicaments.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
Si vous prenez ce médicament deux fois par jour et que vous vous en rendez compte dans les 6 heures, vous devez prendre la suspension buvable immédiatement. Prenez toujours votre médicament avec du ritonavir et de la nourriture. Si vous vous en rendez compte après le délai de 6 heures, alors sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous prenez ce médicament une fois par jour et que vous vous en rendez compte dans les 12 heures, vous devez prendre la suspension buvable immédiatement. Prenez toujours votre médicament avec du ritonavir et de la nourriture. Si vous vous en rendez compte après le délai de 12 heures, alors sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

- N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler préalablement avec votre médecin
Le traitement anti-VIH peut augmenter votre sensation de bien-être. Même si vous vous sentez mieux, n'arrêtez pas de prendre ce médicament. Parlez-en d'abord à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l'un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et de la possibilité de perte de l'effet thérapeutique (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Ceci s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :
- L'association lopinavir/ritonavir (Cf. rubrique "Interactions").
- Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l'effet therapeutique et un risque de développement de résistance (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Ceci s'applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :
- Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l'exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l'élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation de l'exposition aux médicaments co-administrés. Par conséquent, l'administration concomitante est contre-indiquée avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (ceci s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :
- alfuzosine
- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- astémizole, terfénadine
- colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou hépatique (Cf. rubrique "Interactions")
- les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)
- elbasvir / grazoprevir
- cisapride
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (Cf. rubrique "Interactions")
- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique "Interactions")
- sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, avanafil
- simvastatine, lovastatine et lomitapide (Cf. rubrique "Interactions")
- dabigatran, ticagrelor (Cf. rubrique "Interactions").

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations de cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Grossesse et allaitement"). L'administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Ce médicament doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques". Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec ce médicament.

L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique "Posologie et mode d'administration" n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l'alpha1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'alpha1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (Cf. rubrique "Interactions").

- Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, ce médicament en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > ou = 100000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10puissance6 cellules/litre (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que > ou = 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Population pédiatrique
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Sécurité préclinique").

- Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations de cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Grossesse et allaitement"). L'administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

- Personnes âgées
L'information disponible sur l'utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par le darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans le darunavir (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

- Hépatotoxicité
La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initation du traitement par ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant ce médicament utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

- Patients présentant des pathologies associées

. Insuffisance hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications" et "Propriétés pharmacocinétiques").

. Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative lors d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la posologie des médicaments co-administrés (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le fumarate de ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

. Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

. Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

- Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

- Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Interactions avec d'autres médicaments
Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique "Interactions".

. Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants
Le darunavir présente des profils d'interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :
.. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction par le CYP3A : l'utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications") et l'utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (Cf. rubrique "Interactions").
.. Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (Cf. rubrique "Interactions"). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d'un des médicaments co-administrés ont fait l'objet d'un dosage ou d'une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L'association d'éfavirenz avec le darunavir boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir.
Si l'éfavirenz est utilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés (Cf. rubrique "Interactions").

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

La suspension buvable de darunavir contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

* Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

* Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent être informées qu'elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (Cf. rubrique "Effets indésirables").