Classe pharmaco-thérapeutique : ANTIVIRAL A ACTION DIRECTE


* Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé par la polymérase NS5B du NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une CI50 allant de 0,7 à 2,6 microM. Le GS-461203 n'est pas un inhibiteur des AND- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.


* Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a, et des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,11 microM. La CE50 moyenne (+/- ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 +/- 0,024 microM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 +/- 0,029 microM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 +/- 0,018 microM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 +/- 0,034 microM pour le génotype 3a (n = 106).

La présence du 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.


* Résistance

- La barrière génétique à la résistance du sofosbuvir apparait élevée avec une seule mutation détectée in vivo (S282T) chez un patient ayant reçu sofosbuvir en monothérapie.

. Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

. Dans les études cliniques
Dans une analyse cumulée de 991 sujets qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de Phase 3, 226 sujets ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1,000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à la baseline étaient disponibles pour 225 des 226 sujets, avec des données de séquençage profond (seuil du dosage : 1 %) pour 221 de ces sujets. La substitution de résistance S282T n'a été détectée chez aucun de ces sujets par séquençage profond ou séquençage de population. Le séquençage profond et les analyses phénotypiques n'ont révélé aucune autre substitution NS5B associée à une résistance au sofosbuvir.

- Effet des polymorphismes du VHC sur l'issue du traitement
Les séquences de NS5B à l'état initial ont été obtenues pour 1 292 sujets dans les études de Phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun sujet pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur l'issue du traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'état initial et l'issue du traitement.

- Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d'autres analogues des nucléosides.
Le sofosbuvir s'est montré totalement actif contre les substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.


* Tolérance et efficacité clinique

L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans quatre études de Phase 3, chez un total de 1296 sujets infectés par le VHC de génotype 1 à 6. L'une des quatre études a été conduite chez des sujets naïfs de traitement (VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6) en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine, et les trois autres études ont été conduites chez des sujets infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des sujets naïfs de traitement, une chez des sujets intolérants/inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron et une chez des sujets ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron. Dans ces études, les sujets avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de peg-interféron alfa 2a était de 180 microgrammes par semaine et la dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1000-1200 mg/jour en deux doses fractionnées. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par la charge virale des sujets (pas d'algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à 25 UI/ml 12 semaines après la fin du traitement.

- Etudes cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6
Sujets naïfs de traitement - NEUTRINO (Étude 110)

NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine chez des sujets infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement.

L'âge médian des sujets (n = 327) était de 54 ans (limites : 19 - 70) ; 64 % des sujets étaient de sexe masculin ; 79 % étaient Blancs, 17 % Noirs, 14 % Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 18 - 56 kg/m2) ; 78 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11 % par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour le groupe traité par sofosbuvir + peg-interféron alfa + ribavirine.

Taux de réponse : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)

RVS globale : 90 % (295/327)
Résultat pour les sujets sans RVS
Echec virologique sous traitement : 0/327
Rechute (a) : 9 % (28/326)
Autres (b) : 1 % (4/327)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autres" désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans les données suivantes.

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)

Génotype
Génotype 1 : 89 % (261/292)
Génotype 4, 5 ou 6 : 97 % (34/35)

Cirrhose
Non : 92 % (252/273)
Oui : 80 % (43/54)

Origine ethnique
Noirs : 87 % (47/54)
Non-Noirs : 91 % (248/273)

Les taux de RVS étaient similairement élevés chez les sujets porteurs de l'allèle C/C IL28B à l'état initial [93/95 (98 %)] et les sujets non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS 12. Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS 12 dans cette étude.

- Etudes cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3
Adultes naïfs de traitement - FISSION (Étude 1231)
FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peg-interféron alfa 2a plus ribavirine chez des sujets naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000-1200 mg/jour), alors que dans le groupe peg-interféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'état initial (< 6 log10 UI/ml versus > ou = 6 log10 UI/ml). Les sujets avec VHC de génotype 2 ou 3 VHC étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L'âge médian des sujets (n = 499) était de 50 ans (limites : 19 - 77) ; 66 % des sujets étaient de sexe masculin ; 87 % étaient Blancs, 3 % Noirs, 14 % Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 17 - 52 kg/m2) ; 57 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine.

Taux de réponse : étude FISSION

RVS globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : 67 % (170/253)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 67 % (162/243)

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : 97 % (68/70)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 78 % (52/67)

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : 56 % (102/183)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 63 % (110/176)

Résultat pour les sujets sans RVS

Echec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : < 1 % (1/253)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 7 % (18/243)

Rechute (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : 30 % (74/249)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 21 % (46/217)

Autres (c)
SOF+RBV 12 semaines (n = 253) (a) : 3 % (8/253)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) (a) : 7 % (17/243)

(a). Trois sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.
(b). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c). "Autres" désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.
Les taux de réponse chez les sujets atteints de cirrhose à l'état initial sont présentés, par génotype, dans les données suivantes.

Taux de RVS par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

Cirrhose : non
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 70) : 98 % (58/59)
Génotype 2 PEG+RBV 24 semaines (n = 67) : 81 % (44/54)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 183) : 61 % (89/145)
Génotype 3 PEG+RBV 24 semaines (n = 176) : 71 % (99/139)

Cirrhose : oui
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 70) : 91 % (10/11)
Génotype 2 PEG+RBV 24 semaines (n = 67) : 62 % (8/13)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 183) : 34 % (13/38)
Génotype 3 PEG+RBV 24 semaines (n = 176) : 30 % (11/37)

- Adultes inéligibles, intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron - POSITRON (Etude 107)
POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir + ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des sujets inéligibles ou intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron. Les sujets étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L'âge médian des sujets (n = 278) était de 54 ans (limites : 21 - 75) ; 54 % des sujets étaient de sexe masculin ; 91 % étaient Blancs, 5 % étaient Noirs ; 11 % étaient Hispaniques ou Latino-Américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18 - 53 kg/m2) ; 70 % avaient un taux d'ARN du VHC supérieur à 6 log10 UI/ml à l'état initial ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de sujets qui étaient intolérants, inéligibles ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La plupart des sujets n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3 %). Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Taux de réponse : étude POSITRON

RVS globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 78 % (161/207)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/71

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 93 % (101/109)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/34

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 61 % (60/98)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/37

Résultat pour les sujets sans RVS

Echec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 0/207
Placebo 12 semaines (n = 71) : 97 % (69/71)

Rechute (a)
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 20 % (42/205)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/0

Autres (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 2 % (4/207)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 3 % (2/71)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autres" désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0,001).

Les données suivantes présentent l'analyse de sous-groupes, par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de statut par rapport à l'interféron.

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude POSITRON

Cirrhose : non
SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) : 92 % (85/92)
SOF+RBV 12 semaines Génotype 3 (n = 98) : 68 % (57/84)

Cirrhose : oui
SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) : 94 % (16/17)
SOF+RBV 12 semaines Génotype 3 (n = 98) : 21 % (3/14)

Classification interféron : inéligible
SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) : 88 % (36/41)
SOF+RBV 12 semaines Génotype 3 (n = 98) : 70 % (33/47)

Classification interféron : intolérant
SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) : 100 % (9/9)
SOF+RBV 12 semaines Génotype 3 (n = 98) : 50 % (4/8)

Classification interféron : refuse
SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) : 95 % (56/59)
SOF+RBV 12 semaines Génotype 3 (n = 98) : 53 % (23/43)

- Adultes prétraités - FUSION (Etude 108)
FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des sujets qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non-réponse ou rechute). Les sujets étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).

L'âge médian des sujets (n = 201) était de 56 ans (limites : 24 - 70) ; 70 % des sujets étaient de sexe masculin ; 87 % étaient Blancs, 3 % Noirs, 9 % Hispaniques ou Latino-Américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 19 - 44 kg/m2) ; 73 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75 % avaient rechuté. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.

Taux de réponse : étude FUSION

RVS globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 50 % (50/100)
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 73 % (69/95)

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 86 % (31/36)
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 94 % (30/32)

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 30 % (19/64)
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 62 % (39/63)

Résultat pour les sujets sans RVS

Echec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 0/100
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 0/95

Rechute (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 47 % (47/100)
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 27 % (26/95)

Autres (c)
SOF+RBV 12 semaines (n = 100) (a) : 3 % (3/100)
SOF+RBV 16 semaines (n = 95) (a) : 0/95

(a). Six sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.
(b). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c). "Autres" désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les données suivantes présentent l'analyse des sous-groupes par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

Cirrhose : non
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 36) : 96 % (25/26)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 32) : 100 % (23/23)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 37 % (14/38)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 63 % (25/40)

Cirrhose : oui
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 36) : 60 % (6/10)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 32) : 78 % (7/9)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 19 % (5/26)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 61 % (14/23)

Réponse à un précédent traitement du VHC : rechute
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 36) : 92 % (24/26)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 32) : 96 % (23/24)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 31 % (15/49)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 65 % (30/46)

Réponse à un précédent traitement du VHC : non-réponse
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 36) : 70 % (7/10)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 32) : 88 % (7/8)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 27 % (4/15)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 53 % (9/17)

Concordance entre la RVS12 et la RVS24
La concordance entre la RVS12 et la RVS24 après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines chez des sujets infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 démontre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.


* Efficacité et sécurité d'emploi dans les populations particulières

- Patients co-infectés VHC/VIH
Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients co-infectés VHC / VIH sont en cours.

- Patients en attente ou ayant eu une transplantation hépatique
Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients en attente ou qui ont eu une transplantation hépatique sont en cours.

* Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des sujets atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbéet le pic plasmatique est atteint environ 0,5 à 2 heures après l'administration de la dose, indépendamment de l'intensité de celle-ci. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'AUC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir était de 860 ng x heure/ml et l'AUC0-24 et la Cmax à l'équilibre pour le GS-331007 étaient de 7200 ng x heure/ml et 582 ng/ml, respectivement. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'AUC0-24 du sofosbuvir était supérieure de 36 % et l'AUC0-24 et la Cmax du GS-331007 étaient inférieures de 39 % et 49 %, respectivement, chez les sujets infectés par le VHC.

Effets de la nourriture
Les données suggèrent que le sofosbuvir peut être administré avec ou sans nourriture cependant l'absence d'impact de la nourriture ne peut être totalement exclu à ce jour.


* Distribution

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques est d'environ 85 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 microgrammes/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines plasmatiques est minime. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, le ratio de radioactivité (carbone 14) sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.


* Métabolisme

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être rephosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient environ 4 % et > 90 % de l'exposition systémique aux composés apparentés (somme des AUC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires), respectivement.


* Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 72 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée. La demi-vie terminale médiane du sofosbuvir et du GS-331007 était de 0,4 et 27 heures, respectivement.


* Linéarité/non-linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les AUC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 1200 mg.


* Populations particulières

- Sexe et race
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

- Sujets âgés
L'analyse par pharmacocinétique des populations de sujets infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19 - 75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 62 sujets âgés de 65 ans et plus.
Les taux de réponse observés chez les sujets de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des sujets plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFG > ou = 50 et < 80 ml/min/1,73m2), modérée (DFG > ou = 30 et < 50 ml/min/1,73m2), sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des sujets au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les sujets à fonction rénale normale (DFG > 80 ml/min/1,73 m2), l'AUC0-infini du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'AUC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les sujets en IRT, comparativement aux sujets à fonction rénale normale, l'AUC0-infini du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L' AUC0-infini du GS-331007 chez les sujets au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux sujets avec fonction rénale normale quand sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.

Une hémodialyse est nécessaire pour éliminer le GS-331007 chez les sujets en IRT, et une hémodialyse de 4 heures élimine environ 18 % de la dose administrée. Il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité de ce médicament n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des sujets infectés par le VHC souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Classes Child-Pugh B et C). Par rapport aux sujets à fonction hépatique normale, l'AUC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'AUC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Il n'y a donc pas lieu de procéder à un ajustement de la dose de sofosbuvir en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez l'enfant.


* Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

De façon générale, l'analyse par régression logistique unifactorielle de l'AUCtau du GS-331007 et des taux de RVS12 dans les études de Phase 3 sur le sofosbuvir met en évidence une relation statistiquement significative (p < 0,05) entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, à l'exception du traitement de 12 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez les sujets infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 prétraités.

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicité par administration réitérée, génotoxicité, toxicité sur la reproduction et sur le développement.

Lors d'études de toxicité du GS-9851, d'une durée de 7 jours, avec un mélange 1/1 de sofosbuvir et de son stéréo-isomère, des doses de 2000 mg/kg/jour ont augmenté la sécrétion de mucus dans l'estomac, et augmenté les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, avec des anomalies histopathologiques du foie chez le chien et des effets cardiaques chez le rat (dégénérescence des myofibrilles cardiaques) et le chien (augmentation des intervalles QT/QTc). En règle générale, les niveaux d'exposition dans les études de toxicité de 7 jours à la dose induisant une toxicité étaient au moins 29 fois supérieurs (en se basant sur le GS-331007) à l'exposition humaine avec la dose de 400 mg de sofosbuvir. Les anomalies hépatiques et cardiaques n'ont pas été observées dans des études à plus long terme avec le GS-9851 ou le sofosbuvir. Dans les études de toxicité chronique chez le rat (26 semaines) et le chien (39 semaines), des signes gastro-intestinaux minimes (selles molles et vomissements) et une légère baisse (10 %) des indices érythrocytaires moyens ont été observés, essentiellement dans les groupes de chiens traités à haute dose.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris le test d'Ames, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et le test in vivo du micronoyau de souris.

Les études de carcinogénicité du sofosbuvir chez la souris et le rat sont en cours.

Chez le rat, le sofosbuvir n'a pas d'effet sur la viabilité de l'embryon/du foetus ni sur la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité du sofosbuvir sur le développement chez le rat et le lapin. Cependant, seule le lapin a permis une exposition suffisante à sofosbuvir.
Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur le comportement, la reproduction ou le développement des jeunes.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière.


* Rétrocession

- Arrêté du 18 octobre 2013 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 25/10/2013).


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Le sofosbuvir, utilisé dans le cadre d'une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement d'adultes atteints d'infection à VHC chronique qui, par ailleurs :
. Sont sur liste d'attente pour une transplantation hépatique et nécessitent un traitement pour éviter une réinfection par le VHC, ou
. Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite C, agressive, se traduisant par une aggravation de l'atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l'absence de traitement.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Par voie orale, avec ou sans nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.


- En cas d'oubli d'une prise (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
Si le patient oublie de prendre le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible puis la dose suivante comme prévu.

Si le patient est proche de l'heure de la dose suivante, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu, Il ne doit pas prendre une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).


* Comment prendre ce médicament ?

Prenez toujours ce médicament comme votre médecin vous l'a prescrit. Si vous avez un doute, demandez des précisions à votre médecin ou votre pharmacien.

La posologie conseillée est de 1 comprimé une fois par jour, avec ou sans nourriture.

Avalez le comprimé entier, sans le croquer, l'écraser ou le casser. Si vous avez du mal à avaler les comprimés, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous prenez par accident une dose de ce médicament supérieure à la dose prévue, vous devez contacter immédiatement votre médecin ou le service d'Urgences le plus proche, pour conseil. Conservez le flacon de comprimés avec vous, pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
Il est important de ne pas oublier de dose de ce médicament. Toutefois, si vous oubliez une dose de ce médicament, vous devez prendre le comprimé le plus tôt possible. Prenez ensuite la dose suivante comme prévu.

Si vous êtes proche de l'heure de la dose suivante, attendez et prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).

Si vous vomissez moins de 2 heures après une prise de ce médicament, prenez un autre comprimé. Si vous vomissez plus de 2 heures après une prise de ce médicament, il est inutile de prendre un autre comprimé : attendez l'heure de la prochaine prise.

- N'arrêtez pas votre traitement par ce médicament, sauf si votre médecin vous le dit. Il est très important d'effectuer la totalité du traitement pour que les médicaments aient la meilleure chance de traiter votre infection par l'hépatite C.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par l'hépatite C.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du P-gp (comme la rifampicine ou le millepertuis) peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir, ce qui en réduit l'effet thérapeutique. Ces médicaments ne doivent donc pas être utilisés avec le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé (Cf. rubrique "Interactions").

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients indiqués dans la rubrique "Composition".

Le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par l'hépatite C.

- Utilisation avec des inducteurs puissants du P-gp
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du P-gp (comme la rifampicine ou le millepertuis) peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir, ce qui en réduit l'effet thérapeutique. Ces médicaments ne doivent donc pas être utilisés avec le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé (Cf. rubrique "Interactions").

- Co-infection par le VHB (virus de l'hépatite B)
Il n'existe pas de données sur l'emploi du sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé chez des patients coinfectés par le VHC et le VHB.

- Co-infection par le VIH
L'efficacité et la sécurité de l'emploi du sofosbuvir chez le patient co-infecté est en cours d'évaluation. Sur la base des études d'interaction entre sofosbuvir et les médicaments antirétroviraux du VIH, aucune interaction significative n'est attendue lors d'une telle co-administration (Cf. rubrique "Interactions").

- Examens de suivi à réaliser avant et pendant le traitement
. Bilan hépatique comprenant : ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT et phosphatase alcaline
. Bilan rénal : créatininémie, débit de filtration glomérulaire
. Albumine, INR
. Numération de formule sanguine : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes
. ARN-VHC

- Règles d'arrêt en fonction de la réponse virologique
Dans les essais cliniques, les règles d'arrêt étaient définies par un rebond virologique ou une non réponse (correspondant à une charge virale VHC quantifiable à la semaine 8 de traitement).

- En cas d'oubli d'une prise
Si le patient oublie de prendre le sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible puis la dose suivante comme prévu.

Si le patient est proche de l'heure de la dose suivante, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu, Il ne doit pas prendre une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt.


* Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation du sofosbuvir chez la femme enceinte. Les études chez le rat et le lapin n'indiquent pas de toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Femmes susceptibles de procréer / contraception chez l'homme et la femme

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt.

Les hommes traités ou leurs partenaires féminines susceptibles de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à sept mois après son arrêt.

Pour plus d'informations, voir le RCP de la ribavirine.

Il n'existe pas de données sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie générale chez les femmes prenant du sofosbuvir. Il convient donc d'utiliser une méthode contraceptive non-hormonale pendant le traitement par sofosbuvir 400 mg comprimé pelliculé associé à la ribavirine.


* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du sofosbuvir sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets toxiquess du sofosbuvir sur la fertilité.

* Allaitement

Le passage du sofosbuvir dans le lait maternel n'étant pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal montrent que le métabolite principal (le GS-331007) est excrété dans le lait de ratte, mais pas le sofosbuvir.

Il n'a pas été conduit d'études concernant l'effet du sofosbuvir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des troubles de l'attention ont été signalés sous traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine, et que des cas de fatigue, étourdissement, vision floue et troubles de l'attention ont été décrits sous traitement par le sofosbuvir en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.