Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02


* Mécanisme d'action

Apixaban est un inibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement selectif du site actif du facteur Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.


* Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.

Apixaban a également démontré une activité anti-FXa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-FXa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom Heparin. L'activité anti-FXa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban.

Les données 1 ci-dessous présentent l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendues pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic et à au creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et au creux.

Données 1 : Exposition à Apixaban à l'Etat d'équilibre et Activité Anti-Xa Attendues (Médiane [5ème, 95ème Percentiles])

- Prévention des ETEV: chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (2,5 mg deux fois par jour)
. Cmax Apix. (ng/mL) : 77 [41, 146]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 51 [23, 109]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 1,3 [0,67, 2,4]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 0,84 [0,37, 1,8]

- Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV (2,5 mg deux fois par jour (1))
. Cmax Apix. (ng/mL) : 123 [69, 221]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 79 [34, 162]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 1,8 [1,0, 3,3]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 1,2 [0,51, 2.4]

- Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV (5 mg deux fois par jour)
. Cmax Apix. (ng/mL) : 171 [91, 321]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 103 [41, 230]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 2,6 [1,4, 4,8]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 1,5 [0,61, 3,4]

- Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de TVP et d'EP (pETEV) (2,5 mg deux fois
par jour)
. Cmax Apix. (ng/mL) : 67 [30, 153]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 32 [11, 90]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 1,0 [0,46, 2,5]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 0,49 [0,17, 1,4]

- Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de TVP et d'EP (pETEV) (5 mg deux fois par jour)
. Cmax Apix. (ng/mL) : 132 [59, 302]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 63 [22, 177]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 2,1 [0,91, 5,2]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 1,0 [0,33, 2,9]

- Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de TVP et d'EP (pETEV) (10 mg deux fois
par jour)
. Cmax Apix. (ng/mL) : 251 [111, 572]
. Cmin Apix. (ng/mL) : 120 [41, 335]
. Activité Anti-Xa Max Apix. (IU/mL) : 4,2 [1,8, 10,8]
. Activité Anti-Xa Min Apix. (IU/mL) : 1,9 [0,64, 5,8]

(1) population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.


* Efficacité et tolérance

- Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :
. antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ;
. âge > ou = 75 ans ;
. hypertension ;
. diabète sucré ;
. insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA > ou = à II).

- Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], Cf. rubrique "Posologie") ou la warfarine (intervalle d'INR cible : 2,0 - 3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.

Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (Cf. Données 4) par rapport à la warfarine.

Données 4 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE

-> Apixaban
- N = 9120
- AVC ou embolie systémique n (%/an) : 212 (1,27)
- AVC :
. Ischémique ou non spécifié n (%/an) : 162 (0,97)
. Hémorragique n (%/an) : 40 (0,24)
. Embolie systémique n (%/an) : 15 (0,09)

-> Warfarine
- N = 9081
- AVC ou embolie systémique n (%/an) : 265 (1,60)
. Ischémique ou non spécifié n (%/an) : 175 (1,05)
. Hémorragique n (%/an) : 78 (0,47)
. Embolie systémique n (%/an) : 17 (0,10)

-> Risque relatif (IC 95 %)
- AVC ou embolie systémique : 0,79 (0,66 ; 0,95)
- AVC :
. Ischémique ou non spécifié : 0,92 (0,74 ; 1,13)
. Hémorragique : 0,51 (0,35 ; 0,75)
. Embolie systémique : 0,87 (0,44 ; 1,75)

-> Valeur de p
- AVC ou embolie systémique : 0,0114

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.

L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (IC 95 % : 0,38 - 1,40).

Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (Cf. données 5). Avec l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.

Données 5 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE

-> Apixaban
- N = 9088
- Résultats relatifs aux hémorragies
. Majeures (b) n (%/an) : 327 (2,13)
. Fatales n (%/an) : 10 (0,06)
. Intracrâniennes n (%/an) : 52 (0,33)
. Majeures + NMCP n (%/an) : 613 (4,07)
. Total n (%/an) : 2356 (18,1)
- Autres critères
. Décès toutes causes n (%/an) : 603 (3,52)
. Infarctus du myocarde n (%/an) : 90 (0,53)

-> Warfarine
- N = 9052
- Résultats relatifs aux hémorragies
. Majeures (b) n (%/an) : 462 (3,09)
. Fatales n (%/an) : 37 (0,24)
. Intracrâniennes n (%/an) : 122 (0,80)
. Majeures + NMCP n (%/an) : 877 (6,01)
. Total n (%/an) : 3060 (25,8)
- Autres critères
. Décès toutes causes n (%/an) : 669 (3,94)
. Infarctus du myocarde n (%/an) : 102 (0,61)

-> Risque relatif (IC 95 %)
- Résultats relatifs aux hémorragies
. Majeures (b) : 0,69 (0,60 ; 0,80)
. Fatales : -
. Intracrâniennes : -
. Majeures + NMCP : 0,68 (0,61 ; 0,75)
. Total : 0,71 (0,68 ; 0,75)
- Autres critères
. Décès toutes causes : 0,89 (0,80 ; 1,00)
. Infarctus du myocarde : 0,88 (0,66 ; 1,17)

-> Valeur de p
- Résultats relatifs aux hémorragies
. Majeures (b) : < 0,0001
. Fatales : -
. Intracrâniennes : -
. Majeures + NMCP : < 0,0001
. Total : < 0,0001
- Autres critères
. Décès toutes causes : 0,0465
. Infarctus du myocarde : -

(b) Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent

Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.

Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.

L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine.

Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.

- Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], Cf. rubrique "Posologie") ou de l'AAS. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.

Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).

L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable. Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.

Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (Cf. Données 6) par rapport à l'AAS.

Données 6 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES

-> Apixaban
- N = 2807
- AVC ou embolie systémique n (%/an) (c) : 51 (1,62)
- AVC
. Ischémique ou non spécifié n (%/an) : 43 (1,37)
. Hémorragique n (%/an) : 6 (0,19)
. Embolie systémique n (%/an) : 2 (0,06) 1
- AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire (c) (3) n (%/an): 132 (4,21)
. Infarctus du myocarde n (%/an) : 24 (0,76)
. Mortalité vasculaire n (%/an) : 84 (2,65)
- Mortalité de toute cause (3) n (%/an) : 111 (3,51)

-> ASA
- N = 2791
- AVC ou embolie systémique n (%/an) (c) : 113 (3,63)
- AVC
. Ischémique ou non spécifié n (%/an) : 97 (3,11)
. Hémorragique n (%/an) : 9 (0,28)
. Embolie systémique n (%/an) : 13 (0,41)
- AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire (c) (3) n (%/an) : 1197 (6,35)
. Infarctus du myocarde n (%/an) : 28 (0,89)
. Mortalité vasculaire n (%/an) : 96 (3,03)
- Mortalité de toute cause (3) n (%/an) : 140 (4,42)

-> Risque relatif (IC 95 %)
- AVC ou embolie systémique (c) : 0,45 (0,32, 0,62)
- AVC
. Ischémique ou non spécifié : 0,44 (0,31, 0,63)
. Hémorragique : 0,67 (0,24, 1,88)
. Embolie systémique : 0,15 (0,03, 0,68)
- AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire (c) (3) : 0,66 (0,53, 0,83)
. Infarctus du myocarde : 0,86 (0,50, 1,48)
. Mortalité vasculaire : 0,87 (0,65, 1,17)
- Mortalité de toute cause (3) : 0,79 (0,62, 1,02)

-> Valeur de p
- AVC ou embolie systémique (c) : < 0,0001
- AVC
. Ischémique ou non spécifié : -
. Hémorragique : -
. Embolie systémique : -
- AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire (c) (3) : 0,003
. Infarctus du myocarde : -
. Mortalité vasculaire : -
- Mortalité de toute cause (3) : -0,068

(c) Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
(3) Critère secondaire.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (Cf. Données 7).

Données 7 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES

-> Apixaban
- N = 2798
- Majeure n (%/an) (d): 45 (1,41)
. Fatale, n n (%/an) : 5 (0,16)
. Intracrânienne, n n (%/an) :11 (0,34)
- Majeur + NMCP(4) n (%/an) : 140 (4,46)
- Total n (%/an) : 325 (10,85)

-> AAS
- N = 2780
- Majeure n (%/an) (d) : 29 (0,92)
. Fatale, n n (%/an) : 5 (0,16)
. Intracrânienne, n n (%/an) : 11 (0,35)
- Majeur + NMCP(4) n (%/an) : 101 (3,24)
- Total n (%/an) : 250 (8,32)

-> Risque relatif (IC 95 %)
- Majeure (d) : 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716
. Fatale, n : -
. Intracrânienne, n : -
- Majeur + NMCP (4) : 1,38 (1,07, 1,78)
- Total : 1,30 (1,10, 1,53)

-> Valeur de p
- Majeure (d) : 0,0716
. Fatale, n : -
. Intracrânienne, n : -
- Majeur + NMCP (4) : 0,0144
- Total : 0,0017

(d) Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
(4) : NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent

- Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43%) et/ou ayant subi une ICP (56%). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3% des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.

Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis; 10% ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94% des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47% avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56%, avec 32% de temps en dessous du TTR et 12% au dessus du TTR.

L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5%) et 332 (14.7%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR=0,69 ; IC de 95% : 0,58;0,82 ; 2-sided p<0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p<0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sousgroupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé. Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1%) et 204 (9.0%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR=1,88, IC de 95% : 1,58;2,23 ; 2-sided p<0.0001).

En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7%) et 84 (7.4%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5%) et 122 (10.8%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5%) et 632 (27.4%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4%) et 182 (7.9%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.

En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2%) et 569 (24.7%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1%) et 189 (8.2%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

- Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (Cf. rubrique "Posologie")) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés (Cf. rubrique "Posologie")) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11 patients ont reçu la dose de 5 mg).

Il n'y a eu aucun AVC (0%) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80%) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95% [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27%) du groupe apixaban et 1 patient (0,13%) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.

Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41%) et 11 (1,50%) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients du groupe héparine et/ou AVK.

Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.

- Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY).Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenu en aveugle


- Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR > ou = 2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.

L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs enoxaparine/warfarine était de 0,79 (IC à 95 % : 0,39–1,61).

Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (Cf. Données 8).

Données 8 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY

- Apixaban (N=2 609) n (%)
. ETEV ou mortalité liée aux ETEV : 59 (2,3)
. TVP : 20 (0,7)
. EP : 27 (1,0)
. Mortalité liée aux ETEV : 12 (0,4)
. ETEV ou mortalité de toutes causes : 84 (3,2)
. ETEV ou mortalité d'origine CV : 61 (2,3)
. ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur : 73 (2,8)

- Enoxaparine/warfarine (N=2 635) n (%)
. ETEV ou mortalité liée aux ETEV : 71 (2,7)
. TVP : 33 (1,2)
. EP : 23 (0,9)
. Mortalité liée aux ETEV : 15 (0,6)
. ETEV ou mortalité de toutes causes : 104 (4,0)
. ETEV ou mortalité d'origine CV : 77 (2,9)
. ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur : 118 (4,5)

- Risque relatif (IC à 95 %)
. ETEV ou mortalité liée aux ETEV : 0,84 (0,60-1,18) (d)
. TVP : -
. EP : -
. Mortalité liée aux ETEV : -
. ETEV ou mortalité de toutes causes : 0,82 (0,61-1,08)
. ETEV ou mortalité d'origine CV : 0,80 (0,57-1,11)
. ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur : 0,62 (0,47-0,83)

(d) Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)

L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; IC à 95 % : 0,5-1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5-1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'étendue de l'EP , la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure d'héparine parentérale était généralement cohérente.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17-0,55 ; valeur de P < 0,0001] (Cf. Données 9)

Données 9 : Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY

- Apixaban / N=2 676 n (%)
. Majeur : 15 (0,6)
. Majeur + NMCP : 115 (4,3)
. Mineur : 313 (11,7)
. Tous : 402 (15,0)

- Enoxaparine/ warfarine / N=2 689 / n (%)
. Majeur : 49 (1,8)
. Majeur + NMCP : 261 (9,7)
. Mineur : 505 (18,8)
. Tous : 676 (25,1)

- Risque relatif (IC à 95 %)
. Majeur : 0,31 (0,17-0,55)
. Majeur + NMCP : 0,44 (0,36-0,55)
. Mineur : 0,62 (0,54-0,70)
. Tous : 0,59 (0,53 -0,66)

L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP déterminée validées par le comité indépendant, quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par enoxaparine/warfarine.

- Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour,ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.

L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (Cf. Données 10).

Données 10 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT (n(%))

- ETEV récidivant ou décès toutes causes
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 19 (2,3)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 14(1,7)
. Placebo (N=829) : 77 (9,3)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,24 (0,15-0,40) (t)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,19 (0,11-0,33) (t)

- TVP (6)
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 6 (0,7)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 7 (0,9)
. Placebo (N=829) : 53 (6,4)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : -
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : -

- EP (6)
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 7 (0,8)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 4 (0,5)
. Placebo (N=829) : 13 (1,6)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : -
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : -

- Décès toutes causes
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 6 (0,7)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 3 (0,4)
. Placebo (N=829) : 11 (1,3)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : -
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : -

- ETEV récidivant ou décès liée à un ETEV
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 14 (1,7)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 14 (1,7)
. Placebo (N=829) : 73 (8,8)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,19 (0,11-0,33)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,20 (0,11-0,34)

- ETEV récidivant ou décès d'origine CV
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 14 (1,7)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 14 (1,7)
. Placebo (N=829) : 76 (9,2)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,18 (0,10-0,32)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,19 (0,11-0,33)

- TVP non fatale (tt)
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 6 (0,7)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 8 (1,0)
. Placebo (N=829) : 53 (6,4)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,11 (0,05 -0,26)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,15 (0,07 - 0,32)

- EP non fatale (tt)
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 8 (1,0)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 4 (0,5)
. Placebo (N=829) : 15 (1,8)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,51 (0,22 -1,21)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,27 (0,09 - 0,80)

- Décès liée à un ETEV
. Apixaban (2,5 mg (N=840)) : 2 (0,2)
. Apixaban (5,0 mg (N=813)) : 3 (0,4)
. Placebo (N=829) : 7 (0,8)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,28 (0,06 -1,37)
. Risque relatif (IC à 95 %) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,45 (0,12 - 1,71)

(t) Valeur de P < 0,0001
(6) Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a
été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
(tt) Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux
classifications

L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (Cf. Données 11).

Données 11 : Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT (n(%))

- Majeure
. Apixaban 2,5 mg (N=840) : 2 (0,2)
. Apixaban 5,0 mg (N=813) : 1 (0,1)
. Placebo (N=829) : 4 (0,5)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 0,49 (0,09-2,64)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 0,25 (0,03-2,24)

- Majeure + NMCP
. Apixaban 2,5 mg (N=840) : 27 (3,2)
. Apixaban 5,0 mg (N=813) : 35 (4,3)
. Placebo (N=829) : 22 (2,7)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 1,20 (0,69-2,10)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 1,62 (0,96-2,73)

- Mineure
. Apixaban 2,5 mg (N=840) : 75 (8,9)
. Apixaban 5,0 mg (N=813) : 98 (12,1)
. Placebo (N=829) : 58 (7,0)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 1,26 (0,91-1,75)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 1,70 (1,25-2,31)

- Totale
. Apixaban 2,5 mg (N=840) : 94 (11,2)
. Apixaban 5,0 mg (N=813) : 121 (14,9)
. Placebo (N=829) : 74 (9,0)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 2,5 mg vs Placebo) : 1,24 (0,93-1,65)
. Risque relatif (IC à 95%) (Apix 5,0 mg vs Placebo) : 1,65 (1,26-2,16)

Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.


* Population pédiatrique

Il n'existe aucune indication pédiatrique autorisée (Cf. rubrique "Posologie").

- Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)
Dans l'étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d'une chimiothérapie d'induction comprenant de l'asparaginase administrée à l'aide d'un dispositif implantable d'accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d'apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (Cf. données 12). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 2,5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

Données 12 : Dose d'apixaban dans l'étude PREVAPIX-ALL

- Intervalle de poids : de 6 à < 10,5 kg
. Schéma posologique : 0,5 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 10,5 à < 18 kg
. Schéma posologique : 1 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 18 à < 25 kg
. Schéma posologique : 1,5 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 25 à < 35 kg
. Schéma posologique : 2 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : > ou = 35 kg
. Schéma posologique : 2,5 mg deux fois par jour

Le critère d'efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L'incidence du critère d'efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n'a pas été significative.

Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l'ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L'événement d'hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d'intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.

- Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale
SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (Cf. données 13). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.

Données 13 : Dose d'apixaban dans l'étude SAXOPHONE

- Intervalle de poids : de 6 à < 9 kg
. Schéma posologique : 1 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 9 à < 12 kg
. Schéma posologique : 1,5 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 12 à < 18 kg
. Schéma posologique : 2 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 18 à < 25 kg
. Schéma posologique : 3 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : de 25 à < 35 kg
. Schéma posologique : 4 mg deux fois par jour
- Intervalle de poids : > ou = 35 kg
. Schéma posologique : 5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l'ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L'atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d'interruption de traitement en raison d'un événement indésirable, d'intolérance ou d'hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n'a présenté d'événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n'a été signalé dans aucun des bras de traitement.

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d'efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l'étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n'a pas pu être établie.

L'Agence européenne des médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec apixaban, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

La biodisponibilité absolue d'apixaban est d'environ 50% pour des doses allant jusqu'à 10 mg. Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l'exposition proportionnelles à la dose jusqu'à des doses orales de 10 mg. A des doses > ou = 25 mg, apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d'exposition à apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de environ 20% CV (Coefficient de Variation) et environ 30 CV.

Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de 20 % et 16 %, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de glucose à 5% et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en comprimé.

Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.


* Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87% chez l'homme. Le volume de distribution (Vd) est d'environ 21 litres.


* Métabolisme et élimination

Les voies d'élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l'homme est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L'excrétion rénale d'apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques.

La clairance totale d'apixaban est d'environ 3,3 l/h et sa demi-vie est d'environ 12 heures.

Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l'apixaban inchangé, retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

* Sujets âgés

Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d'environ 32% supérieures et aucune différence sur la Cmax.


* Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre l'augmentation de l'exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L'insuffisance rénale n'a pas d'effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-FXa.

Chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal, l'ASC d'apixaban était augmentée de 36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse commencée deux heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban diminuait de 14% l'ASC d'apixaban chez les patients atteints d'une MRST, ce qui correspond à une clairance de l'apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge le surdosage d'apixaban.


* Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n =2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'apixaban 5 mg n'ont pas été altérées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les modifications de l'activité anti-Facteur Xa et de l'INR ont été comparables chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.


* Sexe

L'exposition à apixaban a été supérieure d'environ 18% chez les femmes que chez les hommes.


* Origine ethnique et race

Les résultats de l'étude de phase 1 n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-américains. Les observations de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par apixaban après une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou ont été cohérentes avec les résultats des études de phase 1.


* Poids corporel

Comparé à l'exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30%.


* Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d'apixaban et plusieurs critères d'évaluation PD (activité anti-FXa, INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d'une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients traités par apixaban après une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou a été cohérent avec celui établi chez les volontaires sains.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l'homme.

Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax d'environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait.