* Mécanisme d'action

Ibrutinib est une petite molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de celle-ci. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire, et la LLC à cellules B. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré qu'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat in vitro.


* Etudes cliniques

- Lymphome à cellules du manteau

La tolérance et l'efficacité d'ibrutinib dans le LCM en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA) incluant 111 patients. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) : 35% ayant reçu précédemment un traitement à haute dose (hyper CVAD ou greffe de cellules souches) A l'inclusion, 39% des sujets avaient une maladie à forte masse tumorale (ganglion > ou = 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le "Simplified MCL International Prognostic Index" (sMIPI), 72 % avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) et 15% avaient une histologie blastoïde.

Ibrutinib a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-Hodgkinien (NHL). L'objectif principal de cette étude était le taux de réponse globale. Les réponses à ibrutinib sont décrites ci-dessous.

Taux de réponse globale et durée de la réponse chez les patients avec un lymphome à cellules du manteau (Etude PCYC-1104-CA) - Total (N = 111)

- Taux de réponse globale (%) : 67,6
- IC à 95% (%) : (58,0, 76,1)
. RC (%) : 20,7
. RP (%) : 46,8
- Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois) : 17,5 (15,8, NA)
- Temps médian jusqu'à la réponse initiale, mois (intervalle) : 1,9 (1,4-13,7)
- Temps médian pour obtenir une RC, mois (intervalle) : 5,5 (1,7, 11,5)

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint

Les données d'efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant, montrant un taux de réponse globale de 69%, avec un taux de RC de 21% et un taux de RP de 48%. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la réponse était de 19,6 mois.

La réponse globale à ibrutinib était indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, du risque/pronostic sous-jacent, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l'âge.

Figure : Analyses en sous-groupe du taux de réponse globale (Cf. RCP)

- Leucémie lymphoïde chronique/Lymphome lymphocytique

La tolérance et l'efficacité d'ibrutinib dans la LLC/LL ont été évaluées dans la seule étude en ouvert, multicentrique (PCYC-1102-CA) incluant 51 patients avec une LLC/LL en rechute et/ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg une fois par jour. Ibrutinib a été administré jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 12 traitements) : 92,2% ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique, 98,0% du rituximab, 86,3% un agent alkylant, 39,2% de la bendamustine et 19,6% de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à forte masse tumorale (ganglion > ou = 5 cm), 35,3 % étaient del 17p-positifs, 31,4 % étaient del 11qpositifs.

La réponse globale a été évaluée selon les critères de "l'International Workshop" pour la LLC. Les réponses à ibrutinib chez les 51 patients en rechute/réfractaires sont décrites ci-dessous.

Meilleure réponse, taux de réponse globale chez les patients avec une leucémie lymphoïde chronique (Etude PCYC-1102-CA) - Rechute/Réfractaire ( 420 mg - N = 51)

- Taux de réponse globale (CR+PR) (IC à 95%)(%) : 78,4 (64,7, 88,7)
- Meilleure réponse
. RC (%) : 3,9
. RP (%) : 74,5
- RP avec lymphocytose (%) : 13,7
- Durée médiane de la réponse (RC+RP) : NA
- Temps médian pour obtenir une réponse initiale, mois (intervalle) : 1,8 (1,4, 12,2)

CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; PR = réponse partielle ;

(1) 92.5% des répondeurs ont été censurés (c.à.d, sans progression et vivants) avec un suivi médian de 16,4 mois. NA = non atteint

La réponse globale à ibrutinib était indépendante des facteurs pronostics connus, dont l'âge, le stade selon la classification de Raï, la masse tumorale de la maladie, le nombre de traitements antérieurs et le profil cytogénétique de mauvais pronostic (del 17p, del 11q).

Figure : Analyse en sous groupe du taux de réponse globale (1) (Cf. RCP) (Etude PCYC-1102-CA; 420 mg)

(1) Les patients avec des caractéristiques non connus n'ont pas été inclus dans les analyses en sous-groupe.

Cette étude incluait également 36 patients atteints d'une LLC avec une délétion 17p (dont 2 avec une maladie naïve de traitement et 34 avec une maladie en rechute/réfractaire). L'âge médian était de 64,5 ans (intervalle allant de 44 à 82 ans). Pour les 34 patients ayant une maladie en rechute/réfractaire, le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 12 traitements) : 94% ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique, 100% du rituximab, 91% un agent alkylant, 38% de la bendamustine et 35% de l'ofatumumab.

Le taux de réponse globale pour les 36 patients ayant une délétion 17p traités par ibrutinib était de 61,1% (IC à 95% : 43,5%, 76,9%), et 2 de ces patients (5,6%) ont obtenu une réponse complète. Vingt patients (55,6%) ont obtenu une réponse partielle. En outre, sept patients (19,4%) ont obtenu une réponse partielle avec lymphocytose. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour ces patients. Le délai médian pour obtenir une réponse initiale était de 1,9 mois. Avec un suivi médian de 22,1 mois pour les 36 patients à la fin de l'étude, 18 des 22 patients ayant répondu étaient toujours vivants et sans progression.

* Absorption

Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. L'exposition à ibrutinib augmente proportionnellement à la dose. A l'état d'équilibre, l'exposition à ibrutinib était inférieure à deux fois l'exposition lors de la première dose. L'administration d'ibrutinib à jeun a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d'approximativement 60% celle d'ibrutinib pris 30 minutes avant ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en graisses. En revanche, lorsqu'ibrutinib était pris 30 minutes après un petit déjeuner riche en graisses (en présence de nourriture), l'exposition était comparable à celle d'ibrutinib 30 minutes avant ou 2 heures après un repas.


* Distribution

La liaison réversible d'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans influence de la concentration dans l'intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10 000 L.


* Métabolisme

Ibrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4/5, produisant un métabolite dihydrodiol dominant ayant une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d'ibrutinib. A l'état d'équilibre, l'exposition systémique au métabolite dihydrodiol est comparable à celle de la molécule mère.

Les études in vitro ont indiqué que l'implication du CYP2D6 dans le métabolisme oxydatif d'ibrutinib est < 2 %. De plus, dans le cadre d'une étude du bilan de masse chez l'Homme, les sujets ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont montré un profil pharmacocinétique similaire à celui des métaboliseurs rapides. Par conséquent, aucune précaution n'est nécessaire en fonction des génotypes CYP2D6 des patients.


* Elimination

Après administration orale, ibrutinib est rapidement éliminé. La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie fonctionnelle d'ibrutinib est de 5 à 6 heures. Les concentrations plasmatiques diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 15 heures. Ibrutinib, majoritairement sous forme de métabolites, est éliminé principalement dans les fécès. Après une administration orale unique d'ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, environ 90 % de la radioactivité ont été excrétés dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans les fécès, et moins de 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n'a pas été retrouvé dans les urines, le reste de la dose étant sous forme de métabolites.


* Populations particulières

- Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'influence pas de manière significative l'élimination d'ibrutinib de la circulation.

- Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec ibrutinib chez les enfants de moins de 18 ans.

- Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n'influence pas de manière significative l'élimination d'ibrutinib de la circulation.

- Insuffisance rénale
L'excrétion urinaire des métabolites d'ibrutinib est < à 10% de la dose. Aucune étude spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale à ce jour. Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse.

- Insuffisance hépatique

Ibrutinib est métabolisé dans le foie. A ce jour, aucune étude spécifique n'a été terminée chez les patients ayant une fonction hépatique altérée.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez le rat et le chien. Il a été montré qu'ibrutinib induisait des effets gastro-intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et des effets sur le tissu lymphoïde (déplétion lymphoïde) chez le rat à une exposition (ASC) correspondant à 6 fois (rat mâle) et 21 fois (rat femelle) l'exposition thérapeutique à la dose de 560 mg/j et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois l'exposition thérapeutique.

Chez le rat, une atrophie des cellules acineuses pancréatiques a été observée après 13 semaines à une exposition correspondant à 3 fois (rat mâle) et 20 fois (rat femelle) l'exposition thérapeutique à la dose de 560 mg/j. Une raréfaction légère de l'os trabéculaire et cortical a été observée chez les rats ayant été exposés durant 13 semaines à 21 fois l'exposition correspondant à la dose thérapeutique chez l'Homme. Toutes les manifestations notoires chez le rat et le chien ont été totalement ou partiellement réversibles après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines.

Des effets non réversibles sur l'oeil (opacité et dystrophie cornéenne) ont été observés chez le chien dans les études de 4 et 13 semaines à une exposition correspondant à 14 et 12 fois l'exposition thérapeutique respectivement.

Les études de toxicité juvénile n'ont pas été conduites.


* Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ibrutinib.
Ibrutinib n'était pas mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test de Ames), n'était pas clastogène dans le test d'aberration chromosomique sur des cellules de mammifères, et n'était pas non plus clastogène dans le test du micronoyau mené in vivo sur la moelle osseuse de souris à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg.


* Toxicité sur la reproduction

Les effets d'ibrutinib sur le développement embryo-foetal ont été étudiés chez des rates gravides ayant reçu des doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour. Ibrutinib à la dose de 80 mg/kg/jour (approximativement 14 fois l'AUC d'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol chez les patients recevant une dose quotidienne de 560 mg) a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (coeur et gros vaisseaux). Ibrutinib à une dose > ou = 40 mg/kg/jour (approximativement > ou = à 5,6 fois l'AUC d'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol chez les patients recevant une dose quotidienne de 560 mg) a été associé à une réduction du poids foetal (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été conduite chez l'animal avec ibrutinib (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu'ibrutinib induisait des effets gastrointestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les chiens à une dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour dans les deux espèces. Sur la base de l'exposition moyenne (ASC) à la dose clinique de 560 mg/jour, le ratio des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à la dose sans effet nocif observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la dose sans effet nocif observé. Les marges d'exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois (femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme un effet indésirable) a été observée à des doses > ou = 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d'exposition ASC de 2,6 fois) et n'a pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l'os trabéculaire et cortical a été observée chez les rats femelles ayant reçu une dose > ou = 100 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC de 20,3 fois). Tous les effets gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus avec des périodes comparables.

Les études de toxicité juvénile n'ont pas été conduites.


* Carcinogénicité/génotoxicité

Ibrutinib n'a pas été carcinogène dans le cadre d'une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2) à des doses orales maximales de 2 000 mg/kg/jour avec une marge d'exposition d'environ 23 (mâles) à 37 (femelles) fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour chez l'homme. Ibrutinib n'a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.


* Toxicité sur la reproduction

Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (cœur et gros vaisseaux) ainsi qu'à des altérations du squelette à avec une marge d'exposition de 14 fois l'ASC d'ibrutinib mesurée chez des patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie > ou = 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une diminution du poids foetal (ratio de l'ASC > ou = 5,6 comparé à la dose quotidienne de 560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose foetale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Chez les lapines gravides, à la dose de 15 mg/kg/jour ou plus, ibrutinib a été associé à des malformations squelettiques (fusion de sternèbres) et, à la dose de 45 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Ibrutinib a provoqué des malformations chez les lapins à la dose de 15 mg/kg/jour (approximativement 2,0 fois l'exposition (ASC) chez les patients atteints d'un LCM ayant reçu ibrutinib à la dose journalière de 560 mg et 2,8 fois l'exposition chez les patients atteints d'une LLC ou MW ayant reçu ibrutinib à la dose quotidienne de 420 mg). Par conséquent, la dose foetale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 5 mg/kg/jour (approximativement 0,7 fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (DEH 16 mg/kg/jour).