Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités pendant le traitement par ibrutinib car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par ibrutinib et jusqu'à trois mois après la fin du traitement.

Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Il n'existe pas de données chez les patients sous dialyse.

* Evènements hémorragiques

Des évènements hémorragiques, avec et sans thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par ibrutinib.

5% des patients traités par ibrutinib dans le cadre d'un LCM ont présenté des hémorragies de grade > ou = 3 (hématome sous-dural, hémorragies gastro-intestinales, hématuries…). Ces effets indésirables, quels que soient leurs grades, ont représenté 48% des patients traités par ibrutinib dans cette indication.

Surveiller étroitement ces patients à la recherche de tout signe et symptôme de saignement.


* Chirurgie :

Ibrutinib devra être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de chirurgie et le risque de saignement, comme suit :

- Chirurgie majeure, ou intervention invasive nécessitant des points de suture ou agrafes pour la cicatrisation : Interrompre ibrutinib pendant au moins 7 jours avant et pendant au moins 7 jours après la chirurgie/intervention.
Le médecin pourra décider de réinstaurer ibrutinib lorsque le site de la chirurgie sera cicatrisé.

- Intervention mineure (telle que, insertion d'un cathéter central, biopsie à l'aiguille, ponction pleurale, ou paracenthèse) : Interrompre ibrutinib pendant au moins 3 jours avant et pendant au moins 3 jours après l'intervention.

- Biopsies de la moelle osseuse : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

- Interventions en urgence : Interrompre ibrutinib jusqu'à ce que le site de la chirurgie soit suffisamment cicatrisé et pendant au moins 7 jours après l'intervention chirurgicale urgente.


* Infections

Des infections de grade > ou = 3, incluant septicémie, infections bactériennes, virales ou fongiques, ont été observées chez 25% des patients ayant un LCM et 35 % des patients ayant une LLC/LL. Certaines de ces infections ont été d'issue fatale.

Une surveillance accrue des patients doit être réalisée en cas de fièvre et d'infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant.


* Myélosuppression

Des cytopénies secondaires au traitement, de grades 3 et 4, ont été rapportés chez 41% des patients ayant un LCM. Ces cytopénies incluaient des neutropénies (29%), des thrombopénies (17%) et des anémies (9%). Une surveillance de la NFS doit donc être réalisée mensuellement.


* Toxicité rénale

Des cas graves d'insuffisance rénale, voire mortels sont survenus au cours du traitement par ibrutinib dans le traitement des LCM. Une augmentation du taux de créatinine de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale est survenue chez 9% des patients traités et chez 67% des patients cette augmentation était jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. De ce fait, il convient de surveiller périodiquement le taux de créatinine et de maintenir une hydratation correcte.


* Autres affections malignes

D'autres maladies malignes (5%) ont été observées chez les patients ayant été traités par ibrutinib pour un LCM, incluant des cancers de la peau (4%), des adéno-carcinomes et d'autres affections hématologiques malignes (1%).


* Toxicité embryo-foetale

Au vu des études animales, ibrutinib peut entraîner des malformations foetales en cas d'administration chez la femme enceinte (voir rubriques 4.6 et 5.3). Ibrutinib a entraîné des malformations foetales chez le rat, à une exposition 14 fois supérieure à celle des patients atteints d'un LCM traités par ibrutinib à la dose de 560 mg. Une diminution du poids des foetus a été observée à des expositions plus faibles (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Lymphocytose

Après l'instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre des lymphocytes (augmentation > ou = 50% par rapport à l'état initial et nombre absolu supérieur à 5 G/L), souvent associée à une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez 75,2% des patients ayant une LLC/LL en rechute/réfractaire traités par ibrutinib. Cet effet a également été observé chez 34,5% des patients ayant un LCM en rechute/réfractaire traités par ibrutinib. Cette lymphocytose n'est généralement pas associée à un évènement indésirable et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient généralement pendant les toutes premières semaines de traitement par ibrutinib (délai médian de 1,1 semaines) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les
patients atteints d'un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d'une LLC/LL.

Une lymphocytose importante (par ex. > 400 G/L) a été observée chez certains patients. Il s'agissait de cas isolés de leucostase rapportés chez des patients traités par ibrutinib. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 400 G/L) peut conférer un risque accru d'évènement indésirable. Dans ce cas, une interruption temporaire d'ibrutinib doit être envisagée, les patients doivent être étroitement surveillés et le cas échéant il faut administrer un traitement symptomatique, incluant une hydratation et/ou une leucophorèse.