Thériaque

Interactions médicamenteuses

Ibrutinib est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4/5 du cytochrome P450. L'utilisation concomitante d'ibrutinib avec de puissants inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4/5 doit être évitée dans la mesure du possible. * Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib L'utilisation concomitante d'ibrutinib et de médicaments inhibant le CYP3A4/5 peut augmenter l'exposition à ibrutinib. Chez 18 sujets sains, l'administration concomitante du kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4/5) a augmenté la Cmax et l'ASC d'ibrutinib de, respectivement, 29 et 24 fois. L'exposition maximale observée (ASC) à ibrutinib était < ou = 2 fois chez 38 patients traités avec un inhibiteur faible et/ou modéré du CYP3A4/5, comparée à celle chez 76 patients non traités de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4/5. Les données de sécurité clinique chez des patients (n = 84) traités avec des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants du CYP3A4/5 n'ont pas révélé d'augmentation significative en termes de toxicités. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (tels que kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole et néfazadone) doivent être évités. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être utilisé, envisager de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg ou d'interrompre le traitement temporairement. Les patients doivent être surveillés afin de rechercher une toxicité pouvant être liée à ibrutinib. Si les bénéfices l'emportent sur le risque et qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 doit être utilisé, surveiller le patient et suivre les recommandations d'adaptation posologique si nécessaire. Eviter les pamplemousses et les oranges de Séville (oranges amères) durant un traitement par ibrutinib, ces derniers contenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4/5 (Cf. rubrique "Posologie"). * Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib L'administration d'ibrutinib avec des inducteurs du CYP3A4/5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib. La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, chez 18 sujets sains a diminué la Cmax et l'ASC d'ibrutinib de, respectivement, 92% et 90%. La modélisation pharmacocinétique et la simulation indiquent que l'efavirenz, un inducteur modéré, peut entrainer une diminution de l'exposition à ibrutinib de 61%. Des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (tels que carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) peuvent diminuer l'exposition à ibrutinib et doivent par conséquent être évités. D'autres agents moins ou non inducteurs du CYP3A4/5 doivent être envisagés. * Médicaments susceptibles d'avoir leurs concentrations plasmatiques modifiés par ibrutinib Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4/5. Le métabolite dihydrodiol d'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. Ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous deux au plus des inducteurs faibles des isoenzymes du CYP450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable qu'ibrutinib ait des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les médicaments pouvant être métabolisés par les enzymes du CYP450. Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la P-gp, mais un faible inhibiteur. Des interactions médicamenteuses systémiques avec les substrats de la P-gp ne sont pas attendues. Toutefois, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale à la dose thérapeutique. Il n'y a pas de données cliniques disponibles. Par conséquent, une administration concomitante de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (tels que la digoxine) avec ibrutinib peut augmenter leurs concentrations plasmatiques et doit être effectuée avec précaution et une surveillance étroite de la toxicité. * Agents anticoagulants et antiplaquettaires Dans les études de phase 2 et 3 conduites avec ibrutinib, les patients sous warfarine ou d'autres antivitamines K étaient exclus. Les patients avec une diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été étudiés. La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à ibrutinib. De même, les compléments alimentaires tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être évités. Utilisez ibrutinib avec précaution chez les patients nécessitant des anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire et surveiller étroitement ces patients à la recherche de tout signe ou symptôme de saignement.

Référence(s) officielle(s): Protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) 03/04/2014