Classe pharmacothérapeutique : système de diffusion intra-utérin en plastique contenant un progestatif, code ATC : G02BA03.


* Effets pharmacodynamiques

Ce médicament exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavité utérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l'endomètre entraîne une régulation négative des récepteurs endométriaux aux estrogènes et à la progestérone. L'endomètre devient relativement insensible à l'estradiol circulant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modifications morphologiques de l'endomètre et une faible réaction locale à corps étranger sont constatées au cours de l'utilisation. L'épaississement de la glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canal cervical. L'environnement local de l'utérus et des trompes de Fallope inhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant la fécondation. Dans les essais cliniques menés avec ce médicament, une ovulation a été observée chez la majorité des patientes étudiées. L'ovulation a été mise en évidence chez 34 femmes sur 35 la première année, 26 femmes sur 27 la deuxième année et chez la totalité des 27 femmes la troisième année.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité contraceptive de ce médicament a été évaluée dans une étude clinique menée chez 1432 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 38,8 % (556) de femmes nullipares, parmi lesquelles 83,6 % (465) étaient nulligestes. L'indice de Pearl à 1 an a été de 0,41 (intervalle de confiance à 95 % : 0,13-0,96) et l'indice de Pearl à 3 ans a été de 0,33 (intervalle de confiance à 95 % : 0,16-0,60). Le taux d'échec a été d'environ 0,4 % à 1 an et le taux d'échec cumulé a été d'environ 0,9 % à 3 ans. Ce taux d'échec prend également en compte les grossesses dues aux expulsions et perforations passées inaperçues. L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. D'après les données relatives à un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel plus fortement dosé, environ 80 % des femmes désirant une grossesse sont enceintes dans les 12 mois ayant suivi le retrait du système.

Le profil de tolérance observé avec ce médicament lors d'une étude réalisée chez 304 adolescentes était conforme à celui observé chez la femme adulte. Chez les adolescentes de moins de 18 ans, une efficacité similaire à celle observée chez les utilisatrices âgées de 18 ans et plus est attendue.

Lors de l'utilisation de ce médicament, les modifications du cycle menstruel résultent de l'action directe du lévonorgestrel sur l'endomètre et ne reflètent pas nécessairement le cycle ovarien. Aucune différence nette n'est observée au niveau du développement folliculaire, de l'ovulation ou de la production d'estradiol et de progestérone chez les femmes présentant des schémas de saignements différents. Dans le cadre de l'inhibition de la prolifération endométriale, une augmentation initiale des spottings peut être observée au cours des premiers mois d'utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l'endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels au cours de l'utilisation de ce médicament. Il est fréquent que la diminution du flux menstruel évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale et les taux d'estradiol se maintiennent, même en cas d'aménorrhée chez les utilisatrices de ce médicament.

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La courbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale, qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 an jusqu'à la fin des 3 années d'utilisation prévue.

Les taux de libération in vivo estimés aux différents temps sont présentés ci-dessous.

Données : Taux de libération in vivo estimés d'après les données sur les teneurs résiduelles mesurées ex vivo

- Délai : 24 jours après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 14
- Délai : 60 jours après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 10
- Délai : 1 an après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 6
- Délai : 3 ans après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 5
- Moyenne sur la 1ère année
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 8
- Moyenne sur 3 ans
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 6


* Absorption

Suite à l'insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par le SIU dans la cavité utérine, d'après les mesures des concentrations sériques. Plus de 90 % du lévonorgestrel libéré est disponible au niveau systémique. Les pics de concentration sérique du lévonorgestrel sont atteints dans les deux premières semaines suivant l'insertion de ce médicament. 7 jours après l'insertion, une concentration moyenne du lévonorgestrel de 162 pg/ml (5ème percentile : 102 pg/ml – 95ème percentile : 249 pg/ml) a été mise en évidence. Par la suite, les concentrations sériques du lévonorgestrel déclinent au fil du temps jusqu'à atteindre des concentrations moyennes de 59 pg/ml (5ème percentile : 36 pg/ml – 95ème percentile : 92 pg/ml) au bout de 3 ans. Lors de l'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel, l'importante exposition locale au lévonorgestrel dans la cavité utérine entraîne un fort gradient de concentration entre l'endomètre et le myomètre (gradient entre l'endomètre et le myomètre > facteur 100) et de faibles concentrations en lévonorgestrel dans le sérum (gradient entre l'endomètre et le sérum > facteur 1000).


* Distribution

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à la SHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de la concentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si les concentrations de SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations de SHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. Dans un délai d'un mois après l'insertion de ce médicament, la concentration de la SHBG décline d'environ 30 %. Par la suite, les concentrations de la SHBG se stabilisent (plateau), puis tendent à augmenter au fil du temps vers les valeurs initiales. Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel est d'environ 106 litres.


* Biotransformation

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les principales voies métaboliques sont la réduction du groupement delta4-3oxo, l'hydroxylation en position 2alpha, 1béta et le16béta suivies de conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans la métabolisation oxydative du lévonorgestrel. Les données disponibles in vitro suggèrent que les réactions de biotransformations médiées par le CYP seraient de moindre importance pour le lévonorgestrel en comparaison à la réduction et la conjugaison.


* Elimination

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ 1,0 ml/min/kg. Le lévonorgestrel n'est excrété sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles et les urines avec un rapport d'excrétion d'environ 1. La demi-vie d'excrétion est d'environ 1 jour.


* Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de la concentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par les estrogènes et les androgènes. Au cours du premier mois d'utilisation de ce médicament, une réduction moyenne de la SHBG d'environ 30 % est observée, entraînant une réduction de la concentration sérique du lévonorgestrel, ce qui indique un profil non linéaire des propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d'action principalement local de ce médicament, aucun impact sur l'efficacité de ce médicament n'est attendu.


* Population pédiatrique

Lors d'une étude de phase III d'un an, réalisée chez des adolescentes après la ménarche (patientes âgées de 12 à 18 ans - moyenne d'âge : 16,2), l'analyse pharmacocinétique chez 283 adolescentes a montré des concentrations sériques estimées de lévonorgestrel légèrement supérieures (environ 10 %) chez les adolescentes comparées à la population adulte. Ceci est en corrélation avec le poids corporel généralement plus faible chez les adolescentes.
La fourchette estimée pour les adolescentes reste néanmoins dans la fourchette estimée pour la population adulte, montrant une grande similarité.
Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'est attendue entre les adolescentes et les adultes après l'insertion de ce médicament.


* Différences ethniques

Une étude de phase III a été conduite pendant trois ans avec ce médicament dans la région Asie-Pacifique (93 % de femmes asiatiques, 7 % issues d'autres ethnies). Une comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques du lévonorgestrel dans la population asiatique de cette étude avec celles dans la population caucasienne d'une autre étude de phase III n'a montré aucune différence cliniquement pertinente concernant l'exposition systémique ou d'autres paramètres pharmacocinétiques. En outre, le taux de libération quotidien de ce médicament était le même dans les deux populations.

Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'est attendue entre les femmes caucasiennes et asiatiques après l'insertion de ce médicament.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, des études pharmacocinétiques et de toxicologie, y compris les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène du lévonorgestrel, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études effectuées chez le singe avec diffusion intra-utérine de lévonorgestrel pendant 9 à 12 mois ont confirmé l'activité pharmacologique locale, avec une bonne tolérance locale et sans aucun signe de toxicité systémique. Aucune embryotoxicité n'a été observée chez les lapins suite à l'administration intra-utérine de lévonorgestrel.
L'évaluation de la sécurité des composants du produit (composants élastomère du réservoir hormonal, matériau polyéthylène et polypropylène, anneau d'argent du produit et association de l'élastomère et du lévonorgestrel), basée sur l'évaluation de la toxicologie génétique à l'aide des systèmes de test in vitro et in vivo standards ainsi que sur des tests de biocompatibilité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et à l'aide de systèmes de test in vitro, n'ont pas révélé de bio-incompatibilité.