Classe pharmacothérapeutique : système de diffusion intra-utérin en plastique contenant un progestatif, code ATC : G02BA03.


* Effets pharmacodynamiques

Ce médicament exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavité utérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l'endomètre entraîne une régulation négative des récepteurs endométriaux aux estrogènes et à la progestérone. L'endomètre devient relativement insensible à l'estradiol circulant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modifications morphologiques de l'endomètre et une faible réaction locale à corps étranger sont constatées au cours de l'utilisation. L'épaississement de la glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canal cervical. L'environnement local de l'utérus et des trompes de Fallope inhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant la fécondation. Dans les essais cliniques menés avec ce médicament, une ovulation a été observée chez la majorité des patientes étudiées. L'ovulation a été mise en évidence chez 34 femmes sur 35 la première année, 26 femmes sur 27 la deuxième année et chez la totalité des 27 femmes la troisième année.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité contraceptive de ce médicament a été évaluée dans une étude clinique menée chez 1432 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 38,8 % (556) de femmes nullipares, parmi lesquelles 83,6 % (465) étaient nulligestes. L'indice de Pearl à 1 an a été de 0,41 (intervalle de confiance à 95 % : 0,13-0,96) et l'indice de Pearl à 3 ans a été de 0,33 (intervalle de confiance à 95 % : 0,16-0,60). Le taux d'échec a été d'environ 0,4 % à 1 an et le taux d'échec cumulé a été d'environ 0,9 % à 3 ans. Ce taux d'échec prend également en compte les grossesses dues aux expulsions et perforations passées inaperçues. L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. D'après les données relatives à un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel plus fortement dosé, environ 80 % des femmes désirant une grossesse sont enceintes dans les 12 mois ayant suivi le retrait du système.

Le profil de tolérance observé avec ce médicament lors d'une étude réalisée chez 304 adolescentes était conforme à celui observé chez la femme adulte. Chez les adolescentes de moins de 18 ans, une efficacité similaire à celle observée chez les utilisatrices âgées de 18 ans et plus est attendue.

Lors de l'utilisation de ce médicament, les modifications du cycle menstruel résultent de l'action directe du lévonorgestrel sur l'endomètre et ne reflètent pas nécessairement le cycle ovarien. Aucune différence nette n'est observée au niveau du développement folliculaire, de l'ovulation ou de la production d'estradiol et de progestérone chez les femmes présentant des schémas de saignements différents. Dans le cadre de l'inhibition de la prolifération endométriale, une augmentation initiale des spottings peut être observée au cours des premiers mois d'utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l'endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels au cours de l'utilisation de ce médicament. Il est fréquent que la diminution du flux menstruel évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale et les taux d'estradiol se maintiennent, même en cas d'aménorrhée chez les utilisatrices de ce médicament.

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La courbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale, qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 an jusqu'à la fin des 3 années d'utilisation prévue.

Les taux de libération in vivo estimés aux différents temps sont présentés ci-dessous.

Données : Taux de libération in vivo estimés d'après les données sur les teneurs résiduelles mesurées ex vivo

- Délai : 24 jours après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 14
- Délai : 60 jours après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 10
- Délai : 1 an après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 6
- Délai : 3 ans après l'insertion
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 5
- Moyenne sur la 1ère année
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 8
- Moyenne sur 3 ans
. Taux de libération in vivo estimé [microgrammes/24 heures] : 6


* Absorption

Suite à l'insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par le SIU dans la cavité utérine, d'après les mesures des concentrations sériques. Plus de 90 % du lévonorgestrel libéré est disponible au niveau systémique. Les pics de concentration sérique du lévonorgestrel sont atteints dans les deux premières semaines suivant l'insertion de ce médicament. 7 jours après l'insertion, une concentration moyenne du lévonorgestrel de 162 pg/ml (5ème percentile : 102 pg/ml – 95ème percentile : 249 pg/ml) a été mise en évidence. Par la suite, les concentrations sériques du lévonorgestrel déclinent au fil du temps jusqu'à atteindre des concentrations moyennes de 59 pg/ml (5ème percentile : 36 pg/ml – 95ème percentile : 92 pg/ml) au bout de 3 ans. Lors de l'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel, l'importante exposition locale au lévonorgestrel dans la cavité utérine entraîne un fort gradient de concentration entre l'endomètre et le myomètre (gradient entre l'endomètre et le myomètre > facteur 100) et de faibles concentrations en lévonorgestrel dans le sérum (gradient entre l'endomètre et le sérum > facteur 1000).


* Distribution

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à la SHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de la concentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si les concentrations de SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations de SHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. Dans un délai d'un mois après l'insertion de ce médicament, la concentration de la SHBG décline d'environ 30 %. Par la suite, les concentrations de la SHBG se stabilisent (plateau), puis tendent à augmenter au fil du temps vers les valeurs initiales. Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel est d'environ 106 litres.


* Biotransformation

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les principales voies métaboliques sont la réduction du groupement delta4-3oxo, l'hydroxylation en position 2alpha, 1béta et le16béta suivies de conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans la métabolisation oxydative du lévonorgestrel. Les données disponibles in vitro suggèrent que les réactions de biotransformations médiées par le CYP seraient de moindre importance pour le lévonorgestrel en comparaison à la réduction et la conjugaison.


* Elimination

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ 1,0 ml/min/kg. Le lévonorgestrel n'est excrété sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles et les urines avec un rapport d'excrétion d'environ 1. La demi-vie d'excrétion est d'environ 1 jour.


* Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de la concentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par les estrogènes et les androgènes. Au cours du premier mois d'utilisation de ce médicament, une réduction moyenne de la SHBG d'environ 30 % est observée, entraînant une réduction de la concentration sérique du lévonorgestrel, ce qui indique un profil non linéaire des propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d'action principalement local de ce médicament, aucun impact sur l'efficacité de ce médicament n'est attendu.


* Population pédiatrique

Lors d'une étude de phase III d'un an, réalisée chez des adolescentes après la ménarche (patientes âgées de 12 à 18 ans - moyenne d'âge : 16,2), l'analyse pharmacocinétique chez 283 adolescentes a montré des concentrations sériques estimées de lévonorgestrel légèrement supérieures (environ 10 %) chez les adolescentes comparées à la population adulte. Ceci est en corrélation avec le poids corporel généralement plus faible chez les adolescentes.
La fourchette estimée pour les adolescentes reste néanmoins dans la fourchette estimée pour la population adulte, montrant une grande similarité.
Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'est attendue entre les adolescentes et les adultes après l'insertion de ce médicament.


* Différences ethniques

Une étude de phase III a été conduite pendant trois ans avec ce médicament dans la région Asie-Pacifique (93 % de femmes asiatiques, 7 % issues d'autres ethnies). Une comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques du lévonorgestrel dans la population asiatique de cette étude avec celles dans la population caucasienne d'une autre étude de phase III n'a montré aucune différence cliniquement pertinente concernant l'exposition systémique ou d'autres paramètres pharmacocinétiques. En outre, le taux de libération quotidien de ce médicament était le même dans les deux populations.

Aucune différence quant à la pharmacocinétique du lévonorgestrel n'est attendue entre les femmes caucasiennes et asiatiques après l'insertion de ce médicament.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, des études pharmacocinétiques et de toxicologie, y compris les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène du lévonorgestrel, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études effectuées chez le singe avec diffusion intra-utérine de lévonorgestrel pendant 9 à 12 mois ont confirmé l'activité pharmacologique locale, avec une bonne tolérance locale et sans aucun signe de toxicité systémique. Aucune embryotoxicité n'a été observée chez les lapins suite à l'administration intra-utérine de lévonorgestrel.
L'évaluation de la sécurité des composants du produit (composants élastomère du réservoir hormonal, matériau polyéthylène et polypropylène, anneau d'argent du produit et association de l'élastomère et du lévonorgestrel), basée sur l'évaluation de la toxicologie génétique à l'aide des systèmes de test in vitro et in vivo standards ainsi que sur des tests de biocompatibilité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et à l'aide de systèmes de test in vitro, n'ont pas révélé de bio-incompatibilité.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué dans la contraception pour une durée maximale de 3 ans.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Le produit est fourni dans un emballage stérile qui ne doit être ouvert qu'au moment de l'insertion. Le système doit être manipulé en respectant les conditions d'asepsie. Si l'emballage stérile n'est pas hermétiquement fermé, le système contenu dans celui-ci doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour la manipulation des déchets à risque biologique. Les systèmes retirés et les inserteurs doivent également être éliminés conformément à cette réglementation. L'emballage extérieur en carton et l'emballage interne thermoformé peuvent être manipulés comme des déchets ménagers.

Doit être inséré par un professionnel de santé, selon une technique aseptique (Cf. ci-dessous "Mode d'administration").


* Incompatibilités

Sans objet.

* Voie et mode d'administration

Ce médicament doit être posé par un professionnel de santé, dans des conditions d'asepsie.

Ce médicament est fourni dans un inserteur sous emballage stérile, lequel ne doit être ouvert qu'au moment de l'insertion. Ne pas restériliser. Tel qu'il est fourni, ce médicament est à usage unique strict. Ne pas l'utiliser si l'emballage thermoformé est endommagé ou ouvert. Ne pas insérer le système après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l'emballage thermoformé après EXP.

Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ce médicament est fourni avec une carte patiente à l'intérieur de l'étui carton. Remplissez la carte patiente et remettez-la à la patiente après l'insertion.

- Préparation à l'insertion
· Examiner la patiente afin d'exclure toute contre-indication à la pose de ce SIU (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi" sous le paragraphe "Consultation/examen médical").
· Placer le spéculum, visualiser le col utérin, puis nettoyer soigneusement le col et le vagin à l'aide d'une solution antiseptique adaptée.
· Faire appel à un assistant si nécessaire.
· Saisir la lèvre antérieure du col utérin à l'aide d'une pince de Pozzi ou d'une autre pince pour aligner le canal cervical et la cavité utérine. Dans le cas d'un utérus rétroversé, il peut être plus adapté de saisir la lèvre postérieure du col utérin. Une légère traction sur la pince permet d'aligner le canal cervical. La pince doit être maintenue en place et une légère traction sur le col doit être exercée pendant toute la durée de la procédure d'insertion.
· Insérer un hystéromètre à travers le canal cervical et jusqu'au fond de la cavité utérine pour déterminer la profondeur et la direction de la cavité utérine et afin d'écarter tout signe d'anomalies intra-utérines (par exemple septum, fibromyomes sous-muqueux) ou la présence d'un contraceptif intra-utérin qui aurait été préalablement posé et n'aurait pas été retiré. En cas de difficulté, il faut envisager la dilatation du canal cervical. Lorsqu'une dilatation cervicale est requise, envisager le recours à des analgésiques ou à un bloc para-cervical.

- Insertion (Cf. figures RCP non reproduites ici)
1. Commencer par ouvrir entièrement l'emballage stérile. Travailler dans des conditions d'asepsie, avec des gants stériles.
2. Pousser le curseur vers l'avant jusqu'au bout afin de faire entrer ce médicament dans le tube inserteur.
IMPORTANT ! Ne pas ramener le curseur vers le bas car cette action pourrait libérer ce médicament prématurément. Une fois libéré, ce médicament ne peut plus être replacé dans le tube inserteur.

3. Tout en maintenant le curseur avancé en position haute, positionner le bord supérieur de la bague au niveau de la valeur correspondant à la profondeur utérine mesurée avec l'hystéromètre.
4. Tout en maintenant le curseur en position haute, introduire le tube inserteur dans le canal cervical jusqu'à ce que la bague soit à une distance d'environ 1 ,5 à 2,0 cm de l'orifice externe du col utérin.
Important ! Ne pas forcer lors de l'introduction du tube inserteur. Si nécessaire, dilater le canal cervical.

5. Tout en tenant fermement l'inserteur, ramener le curseur jusqu'au repère pour déployer les bras latéraux de ce médicament. Attendre 5 à 10 secondes que les bras latéraux soient totalement déployés.
6. Pousser délicatement l'inserteur vers le fond de l'utérus jusqu'à ce que la bague soit au contact du col utérin.
Ce médicament est à présent positionné sur le fond utérin.
7. Tout en maintenant l'inserteur en place, ramener complètement le curseur vers le bas pour libérer ce médicament. Retirer le tube inserteur tout en gardant le curseur dans la position basse. Couper les fils à environ 2-3 cm du col utérin pour les laisser visibles.
Important ! En cas de doute sur le bon positionnement de ce médicament, vérifier sa position (par exemple, par une échographie). En cas de mauvaise position dans la cavité utérine, ce médicament doit être retiré. Ne jamais réinsérer un système qui a été retiré.

- Retrait/remplacement
Concernant le retrait/remplacement du système, Cf. la rubrique "Posologie, Insertion et retrait/remplacement".

Pour retirer ce médicament, tirer sur les fils avec une pince.
Un nouveau système peut être inséré immédiatement après le retrait de l'ancien.
Après le retrait de ce médicament, le système doit être inspecté afin de vérifier qu'il est intact.


* Mesures additionnelles de réduction du risque

Le titulaire de l'AMM met à disposition des prescripteurs une brochure commune d'information qui doit être remise aux futures patientes concernées avant la pose d'un dispositif intra-utérin au lévonorgestrel.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
- Grossesse (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement") ;
- Maladie inflammatoire pelvienne aiguë ou récidivante ou affections associées à un risque accru d'infections pelviennes ;
- Cervicite ou vaginite aiguë ;
- Endométrite du postpartum ou antécédent d'avortement septique au cours des trois derniers mois ;
- Néoplasie cervicale intra-épithéliale, jusqu'à résolution ;
- Affection maligne du col ou du corps utérin ;
- Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;
- Saignements utérins anormaux d'étiologie inconnue ;
- Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus, notamment les fibromyomes susceptibles de perturber la pose ou le maintien en place du système intra-utérin (s'ils déforment la cavité utérine) ;
- Affection hépatique aiguë ou tumeur hépatique ;
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Le risque d'expulsion du système intra-utérin est augmenté chez :
- Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion ; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC.

Le risque d'expulsion du système intra-utérin est augmenté chez :
- Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruels abondants,

Ce médicament doit être utilisé avec précaution après consultation d'un spécialiste et le retrait du système doit être envisagé en cas de survenue ou d'aggravation, pour la première fois, de l'un des troubles suivants :
. migraine, migraine focale avec perte de vision asymétrique ou autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire
· maux de tête exceptionnellement sévères
· ictère
· augmentation importante de la pression artérielle
· pathologie artérielle sévère tel qu'un AVC ou un infarctus du myocarde

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de ce médicament qui sont atteintes de diabète. Cependant, il n'est généralement pas nécessaire de modifier la posologie du traitement antidiabétique chez les femmes diabétiques utilisant un SIU au lévonorgestrel.

- Consultation/examen médical
Avant insertion du système, la patiente doit être informée des bénéfices et risques de ce médicament, notamment du risque de grossesse extra-utérine, voir ci-après. Un examen clinique, incluant un examen pelvien et un examen des seins doit être pratiqué. Au besoin, un frottis cervical doit être réalisé suivant l'évaluation du professionnel de santé. Toute grossesse ou maladie sexuellement transmissible doit être exclue. Les infections génitales doivent avoir été traitées avec succès avant l'insertion. La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine doivent être déterminées. Il est important que ce médicament soit positionné au fond de la cavité afin d'en optimiser l'efficacité et de réduire le risque d'expulsion. Les instructions de pose doivent être scrupuleusement suivies.

Une formation à la technique de pose appropriée est recommandée.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements. La procédure peut déclencher une réaction vasovagale (par exemple, une syncope) ou une crise convulsive si la patiente est épileptique.

La patiente doit être à nouveau examinée 4 à 6 semaines après l'insertion afin de contrôler les fils et de vérifier que le système est correctement positionné. Des visites de contrôle sont ensuite recommandées une fois par an, voire plus souvent si la situation clinique le requiert.

Ce médicament ne doit pas être utilisé en tant que contraception post-coïtale.

L'utilisation de ce médicament dans le traitement des saignements menstruels abondants ou la protection contre l'hyperplasie de l'endomètre lors d'un traitement hormonal de substitution par estrogène n'a pas été établie. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans ces pathologies.

- Grossesse extra-utérine
Dans les essais cliniques, l'incidence globale des grossesses extra-utérines avec ce médicament a été d'environ 0,11 pour 100 années-femmes. Environ la moitié des grossesses survenant avec ce médicament sont susceptibles d'être ectopiques.

Les patientes doivent être informées des signes et symptômes de la grossesse extra-utérine et des risques associés. Chez toute femme présentant une grossesse pendant l'utilisation de ce médicament, la possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.

Le risque de grossesse extra-utérine est accru chez les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie des trompes ou d'infection pelvienne. La possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée en cas de douleur abdominale basse, en particulier si elle s'accompagne d'une absence de menstruation ou si des saignements apparaissent chez une femme jusque-là en aménorrhée.

Une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la fécondité ultérieure, il convient donc d'évaluer avec attention les bénéfices et les risques liés à l'utilisation de ce médicament, en particulier chez les nullipares.

- Utilisation chez les nullipares
Ce médicament n'est pas une méthode contraceptive de première intention chez les nullipares car l'expérience clinique est limitée.

- Effets sur le cycle menstruel
Des effets sur le cycle menstruel sont attendus chez la plupart des utilisatrices de ce médicament. Ces modifications résultent de l'action directe du lévonorgestrel sur l'endomètre et peuvent ne pas être en corrélation avec l'activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des spottings sont fréquents au cours des premiers mois d'utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l'endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels. Il est fréquent qu'un flux menstruel diminué évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Dans les essais cliniques, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée se sont progressivement installées. Au bout de la troisième année, environ 22,3 % et 11,6 % des utilisatrices ont respectivement développé des saignements peu fréquents et/ou une aménorrhée. L'éventualité d'une grossesse doit être envisagée si les règles ne surviennent pas dans les six semaines suivant le début des règles précédentes. Devant la persistance d'une aménorrhée, la répétition d'un test de grossesse n'est justifiée que si d'autres signes de grossesse sont présents.

Si les saignements deviennent plus abondants et/ou plus irréguliers au fil du temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises car les saignements irréguliers peuvent être un symptôme de polypes endométriaux, d'hyperplasie ou de cancer et les saignements abondants peuvent être le signe d'une expulsion du système qui serait passée inaperçue.

- Infection pelvienne
Bien que le système et l'inserteur soient initialement stériles, ils peuvent, suite à une contamination bactérienne lors de l'insertion, devenir un vecteur d'infection microbienne au niveau de l'appareil génital haut. Des infections pelviennes ont été signalées lors de l'utilisation de tous les systèmes ou dispositifs intra-utérins. Dans les essais cliniques, les cas de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ont été plus fréquents en début d'utilisation de ce médicament. Ceci est cohérent avec les données publiées sur les DIU au cuivre, avec lesquels la fréquence des MIP est maximale lors des 3 premières semaines suivant l'insertion et diminue ensuite.

Avant de choisir ce médicament, les facteurs de risque associés aux infections pelviennes (par exemple : partenaires multiples, infections sexuellement transmissibles, antécédents de MIP) doivent faire l'objet d'une évaluation complète. Les infections pelviennes telles que les MIP peuvent avoir de graves conséquences et peuvent altérer la fécondité et augmenter le risque de grossesse ectopique.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme cela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales ; ce type d'évènement est extrêmement rare.

Ce médicament doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne récidivante ; ou en cas d'infection aiguë sévère ou ne répondant pas au traitement.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d'une infection.

- Expulsion
Dans les essais cliniques menés avec ce médicament, l'incidence des expulsions a été faible (< 4 % des insertions) et du même ordre que celle décrite pour les autres systèmes ou dispositifs intra-utérins. Une expulsion partielle ou complète de ce médicament peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Cependant, le système peut être expulsé de la cavité utérine sans que la patiente ne s'en aperçoive, entraînant une perte de l'effet contraceptif. Dans la mesure où ce médicament diminue le flux menstruel, l'augmentation du flux menstruel peut être le signe d'une expulsion.
Le risque d'expulsion est augmenté chez :
. Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruels abondants,
. Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion ; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC.

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d'expulsion et sur la manière de vérifier les fils de ce médicament et de contacter un professionnel de santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthode contraceptive barrière (tel qu'un préservatif) doit être utilisée jusqu'à ce que le positionnement de ce SIU ait été confirmé.

En cas d'expulsion partielle, l'efficacité de ce SIU peut être diminuée.

En cas d'expulsion partielle, ce médicament doit être retiré. Un nouveau système peut être inséré au moment du retrait, à condition que toute grossesse ait été exclue.

- Perforation
Le SIU peut perforer ou pénétrer le corps ou le col de l'utérus. Cet incident survient le plus souvent au cours de l'insertion, bien que pouvant n'être détecté que quelque temps plus tard et peut réduire l'efficacité de ce médicament. Si la pose a été difficile et/ou si des douleurs ou des saignements anormaux apparaissent pendant ou après l'insertion, des mesures appropriées, telles qu'un examen clinique et une échographie, doivent être prises immédiatement afin d'exclure toute perforation. Dans de telles situations, le système doit être retiré; une intervention chirurgicale peut s'avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices d'autres DIUs (N = 61448 femmes), avec une période d'observation de 1 an, l'incidence de perforation a été de 1,3 (IC à 95 % : 1,1 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale de l'étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 - 1,8) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un autre SIU au lévonorgestrel et de 1,1 (IC à 95 % : 0,7 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un DIU au cuivre.

L'étude a montré que l'allaitement au moment de l'insertion et une insertion dans les 36 semaines après l'accouchement étaient tous deux associés à un risque accru de perforation (Cf. données 1). Ces deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

Données 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorte globale de l'étude, stratifiée par la présence / absence d'allaitement au moment de l'insertion et par le délai entre l'accouchement et l'insertion (femmes pares)

. Allaitement au moment de l'insertion :
Insertion < ou = 36 semaines après l'accouchement : 5,6 (IC à 95 % 3,9-7,9 ; N= 6047 insertions)
Insertion > 36 semaines après l'accouchement : 1,6 (IC à 95 % 0,0-9,1 ; N = 608 insertions)

. Pas d'allaitement au moment de l'insertion :
Insertion < ou = 36 semaines après l'accouchement : 1,7 (IC à 95 % 0,8-3,1 ; N = 5927 insertions)
Insertion > 36 semaines après l'accouchement : 0,7 (IC à 95 % 0,5-1,1 ; N = 41910 insertions)

En prolongeant la période d'observation à 5 ans dans un sous-groupe de cette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices d'un autre SIU au lévonorgestrel ou d'un DIU au cuivre, des informations étaient disponibles pour 73% de ces femmes sur les 5 années complètes de suivi), l'incidence des perforations détectées à tout moment pendant toute la période de 5 ans était de 2,0 (IC à 95% : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L'allaitement au moment de l'insertion et l'insertion dans les 36 semaines après l'accouchement ont été confirmés comme facteurs de risques également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant un utérus rétroversé fixé.

L'examen de contrôle après l'insertion doit suivre les recommandations fournies ci-dessus au paragraphe "Consultation / examen médical" et elles peuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

- Disparition des fils
Si les fils de retrait ne sont plus visibles au niveau du col de l'utérus lors de l'examen de contrôle, une grossesse, ainsi qu'une expulsion du système qui serait passée inaperçue, doivent être exclues. Les fils peuvent être remontés dans l'utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des règles suivantes. Une fois la présence d'une grossesse exclue, les fils peuvent généralement être localisés en explorant délicatement le canal cervical à l'aide d'un instrument adapté. S'ils restent introuvables, il est possible que le système ait été expulsé. L'échographie peut être utilisée pour vérifier le positionnement du système. En cas d'indisponibilité ou d'échec de l'échographie, la radiographie peut être utilisée pour localiser le système.

- Kystes ovariens/hypertrophie des follicules ovariens
L'efficacité contraceptive de ce médicament étant principalement due à ses effets locaux au niveau de l'utérus, il n'est généralement pas observé de modification de la fonction ovulatoire, y compris des processus normaux de développement folliculaire, de libération des ovocytes et d'atrésie folliculaire chez les femmes en âge de procréer. Dans certains cas, l'atrésie folliculaire est retardée et la folliculogenèse se poursuit. Ces follicules hypertrophiés, qui ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens, ont été signalés parmi les effets indésirables dans les essais cliniques chez environ 13,2 % des femmes utilisant ce médicament, et incluaient des kystes ovariens, des kystes ovariens hémorragiques et des kystes ovariens rompus. Ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques, bien que certains puissent être accompagnés de douleurs pelviennes ou d'une dyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules hypertrophiés disparaissent spontanément dans les deux à trois mois. En l'absence de disparition spontanée des follicules hypertrophiés, la poursuite d'une surveillance échographique et d'autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques pourront être indiquées. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale pourra s'imposer.

- Troubles psychiatriques
L'état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de santé en cas de changements d'humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

* Grossesse

La pose de ce médicament est contre-indiquée lorsqu'une grossesse est avérée ou suspectée (Cf. rubrique "Contre-indications").

En cas de grossesse débutant pendant l'utilisation de ce médicament, le système doit être retiré dès que possible car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d'avortement et de travail prématuré. Le retrait de ce médicament ou l'exploration de l'utérus peuvent également provoquer un avortement spontané. Une grossesse-extra-utérine doit être exclue.

Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée des risques et des conséquences possibles d'une naissance prématurée de l'enfant. Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l'objet d'une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instruction de signaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, telles que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

De plus, un risque accru d'effets virilisants chez un foetus féminin en raison de l'exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu. Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des foetus féminins ont été rapportés à la suite d'une exposition locale au lévonorgestrel avec un système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu en place pendant la grossesse.

Ce médicament est indiqué chez la femme en âge de procréer (Cf. rubrique "Indications").


* Fertilité

L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. Après le retrait du système intra-utérin, les patientes retrouvent leur fécondité normale (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Allaitement

De façon générale, aucun effet délétère sur la croissance ou le développement du nourrisson ne semble être observé lors de l'utilisation de méthodes uniquement progestatives à partir de 6 semaines après l'accouchement. L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'altère ni la quantité ni la qualité du lait maternel. Lors de l'allaitement, de faibles quantités de progestatif (environ 0,1 % de la dose de lévonorgestrel) passent dans le lait maternel.

Ce médicament n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.