Classe pharmacothérapeutique : Gonadotrophines, code ATC : G03GA04.

Ce médicament est composé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) hautement purifiée, à partir de gonadotrophine ménopausique humaine (HMG). L'effet le plus important résultant d'une administration parentérale de FSH, est le développement et la maturation de follicules de De Graaf.

Après injection sous-cutanée de 300 UI de ce médicament, Cmax est égal à 5,74 +/- 0,95 UI/litre, et Tmax à 21,33 +/- 9,18 heures. AUC 0-infini est égal à 541,22 +/- 113,83 UI/litre x heure, ce qui correspond approximativement au double de ce qui est décrit dans la littérature après administration intramusculaire de 150 UI de uFSH : 258,6 +/- 47,9 UI/litre x heure (mesures de la FSH plasmatique effectuées par RIA).

La demi-vie d'élimination est d'environ 50 heures.

Après injection intramusculaire, la littérature rapporte que la biodisponibilité de la FSH est d'environ 70 %.

La pharmacocinétique de la FSH chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée conduites avec les FSH recombinantes n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le test d'Ames n'a pas mis en évidence d'effet mutagène de la FSH.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été conduite.

Lors d'une étude de fertilité chez le rat et le lapin, des doses importantes de FSH recombinante ont montré un effet pharmacologique marqué sur les ovaires et les autres organes génitaux se traduisant par une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryo-foetale.

Ce médicament s'est montré bien toléré après administration sous-cutanée lors d'une étude conduite chez le lapin.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou gynécologie-obstétrique et/ou en endocrinologie et métabolisme.

* Stérilité chez la femme

Ce médicament est indiqué dans l'anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques, SOPK) chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

* Stérilité chez la femme

Ce médicament est indiqué dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes (GIFT) et le transfert intratubaire de zygotes (ZIFT).

* Stérilité chez la femme

Ce médicament est indiqué dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes (GIFT) et le transfert intratubaire de zygotes (ZIFT).

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

La solution à injecter doit être préparée juste avant l'injection.

Chaque flacon est à usage unique. Le produit doit être reconstitué sous conditions aseptiques.

Ce médicament ne doit être reconstitué qu'avec le solvant fourni dans l'emballage.

Une surface de travail propre doit être préparée et les mains doivent en premier lieu être lavées avant la reconstitution de la solution.

Placer sur la surface propre tous les accessoires suivants :
. deux cotons imbibés d'alcool (non fournis),
. un flacon contenant la poudre de ce médicament,
. une seringue préremplie de solvant,
. une aiguille pour la reconstitution de la solution à injecter,
. une aiguille fine pour l'injection sous -cutanée.

Les voies d'injection intramusculaire et sous-cutanée sont possibles. Si la voie intramusculaire est préférée, des aiguilles appropriées pour l'injection intramusculaire (non-fournies) seront nécessaires.

- Reconstitution de la solution à injecter, utilisant 1 flacon de poudre
Préparer la solution pour injection :

1 - Retirer le capuchon de la seringue préremplie, monter l'aiguille pour reconstitution (aiguille longue) sur la seringue,

2 - Retirer le capuchon plastique coloré du flacon contenant la poudre en le soulevant doucement. Désinfecter la surface du bouchon en caoutchouc en l'essuyant avec un tampon imbibé d'alcool et laisser sécher.

3 - Prendre la seringue, retirer le capuchon protecteur de l'aiguille et injecter doucement le solvant dans le flacon de poudre à travers le milieu du dessus du capuchon en caoutchouc. Appuyer fermement sur le piston pour faire descendre toute la solution dans la poudre. Ne pas secouer mais faire doucement rouler le flacon entre les doigts jusqu'à dissolution complète de la poudre, en prenant soin d'éviter la formation de mousse.

4 - Une fois la poudre dissoute (ce qui habituellement se produit immédiatement), aspirer doucement la solution dans la seringue,

Avec la seringue toujours en place, retourner le flacon tête en bas
. s'assurer que l'extrémité de l'aiguille est bien recouverte par le liquide
. tirer doucement sur le piston afin d'aspirer toute la solution dans la seringue
. vérifier que la solution reconstituée est claire et incolore.

- Préparation de doses plus élevées, utilisant plus d'un flacon de poudre
Pour reconstituer plus d'un flacon ce médicament, à la fin de l'étape 4 ci-dessus, prélever à nouveau avec la seringue le contenu reconstitué du premier flacon et l'injecter lentement dans un second flacon. Répéter les étapes 2 à 4 pour le second flacon et les suivants, jusqu'à ce que le contenu du nombre de flacons correspondant au dosage prescrit soit dissous (dans la limite du dosage maximum total de 450 UI, correspondant à un maximum de 6 flacons pour ce médicament dosé à 75 UI, 3 flacons de ce médicament dosé à 150 UI ou 2 flacons de ce médicament dosé à 225 UI).

La solution doit être claire et incolore.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (après l'injection, les aiguilles, flacons et seringues vides doivent être immédiatement jetés dans un récipient prévu à cet effet).


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Voide et mode d'administration

Ce médicament est administré par voie sous-cutanée.

Les voies d'injection intramusculaire et sous-cutanée sont possibles. Si la voie intramusculaire est préférée, des aiguilles appropriées pour l'injection intramusculaire (non-fournies) seront nécessaires.

La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l'utilisation, avec le solvant joint.

Pour éviter les injections douloureuses et pour limiter les fuites au point d'injection, ce médicament doit être administré lentement on changera les points d'injection afin d'éviter l'apparition de lipo-atrophie. Toute solution non utilisée doit être jetée.

L'injection sous-cutanée pourra être réalisée par la patiente elle-même, si les instructions et les recommandations du médecin ont été données et suivies strictement.


* Comment utiliser ce médicament (Cf.notice)

- Injection de la solution en sous-cutanée :
Lorsque la seringue contient la dose prescrite, remettez le capuchon protecteur sur l'aiguille.
Remplacez l'aiguille utilisée pour la préparation par l'aiguille fine pour injection sous-cutanée avec son capuchon protecteur.
Poussez fermement l'aiguille fine contre le réservoir de la seringue, puis tournez-le légèrement pour s'assurer qu'il est bien vissé et pour créer un joint ferme.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille. Dirigez l'aiguille vers le haut puis tapotez légèrement la seringue de façon à ce que les bulles remontent.
Appuyez doucement sur le piston jusqu'à ce qu'un peu de liquide apparaisse en haut de l'aiguille.
Ne pas utiliser si le liquide est trouble ou contient des particules.

- Site d'injection :
Votre médecin ou votre infirmière vous aura déjà indiqué où injecter votre médicament sur votre corps. Généralement les endroits sont la cuisse ou le ventre en-dessous du nombril. Désinfectez la zone où l'injection va être faite avec un coton imbibé d'alcool.

- Insertion de l'aiguille :
Pincez fermement la peau entre vos doigts. De l'autre main enfoncez l'aiguille d'un coup sec avec un angle de 45 ou 90 degrés.

- Injecter la solution :
Injectez sous la peau comme on vous l'a indiqué. N'injectez pas directement dans une veine. Appuyez doucement et fermement sur le piston afin d'injecter correctement la solution et pour éviter d'abîmer les tissus.
Prenez tout le temps nécessaire pour injecter le volume de solution prescrite. Comme décrit dans la préparation de la solution, en fonction de la dose prescrite par votre médecin vous pouvez ne pas utiliser toute la solution.

- Retrait de l'aiguille :
Retirez immédiatement l'aiguille et appuyez avec un coton imbibé d'alcool au point d'injection.
Un massage doux – en maintenant la pression – aide à disperser la solution de ce médicament et à soulager tout inconfort.
Si vous oubliez de prendre ce médicament, prenez-le comme prévu au moment de l'injection suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

Ce médicament n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

- Hypersensibilité connue à la FSH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
- Ovaires hypertrophiés ou kystes non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques.
- Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue.
- Carcinomes ovariens, utérins ou mammaires.
- Tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires.

Ce médicament est contre-indiqué lorsqu'une réponse efficace ne pourra pas être obtenue, par exemple :

- Insuffisance ovarienne primaire.
- Malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse.
- Fibrome utérin incompatible avec une grossesse.

L'auto-injection de ce médicament ne devra être réalisée que par des patientes motivées, entraînées et pouvant disposer de conseils avisés. Au préalable, il faudra leur montrer la technique d'injection sous-cutanée, indiquer les zones d'injection possibles, montrer comment on prépare la solution à injecter. La première injection de ce médicament doit être réalisée sous contrôle médical strict.

En particulier chez les patientes présentant une hypersensibilité connue aux gonadotrophines, une réaction anaphylactique est toujours possible. Chez ces patientes, la première injection de ce médicamdnt doit être réalisée par un médecin dans un service doté d'équipement de réanimation cardio-pulmonaire.

Avant de commencer le traitement, les couples infertiles devront subir des examens et les éventuelles contre-indications d'une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie et l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie et les tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.

- Grossesses multiples
L'incidence des grossesses multiples après assistance médicale à la procréation est corrélée au nombre d'ovocytes/embryons replacés. Chez les patientes recevant un traitement d'induction de l'ovulation, l'incidence des grossesses et des naissances multiples est accrue, comparée au mode de conception naturel. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de limiter les risques de grossesses multiples, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée.

- Hyperstimulation ovarienne non souhaitée
Pour les femmes traitées, une évaluation échographique de la maturation folliculaire et un dosage de l'oestradiol plasmatique seront réalisés avant le traitement et à intervalles réguliers pendant celui-ci. Hormis le développement d'un nombre élevé de follicules, les concentrations d'oestradiol peuvent augmenter très rapidement, plus d'un doublement par jour pendant deux ou trois jours consécutifs, et éventuellement atteindre des valeurs excessives. Le diagnostic d'hyperstimulation ovarienne peut être confirmé par échographie. Si cette hyperstimulation ovarienne non souhaitée se produit (c'est-à-dire n'entrant pas dans le cadre d'une hyperstimulation ovarienne contrôlée dans un programme de procréation médicalement assistée), l'administration de ce médicament devra être interrompue. Dans ce cas, on évitera toute possibilité de grossesse et l'hCG ne sera pas administrée parce qu'elle pourrait induire, en plus d'une ovulation multiple, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Les signes et symptômes cliniques d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne d'intensité légère sont des douleurs abdominales, des nausées, de la diarrhée et une augmentation de volume discrète à modérée des ovaires ainsi que des kystes ovariens. Dans de rares cas, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère, susceptible de menacer le pronostic vital, peut apparaître. Il se caractérise par de gros kystes ovariens (ayant tendance à se rompre), une ascite, souvent un hydrothorax et une prise de poids. Dans de rares cas, une thromboembolie veineuse ou artérielle peut survenir en association avec un SHO (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Fausses couches
Les taux de fausse couche spontanée sont plus élevés chez les patientes recevant de la FSH que ceux rencontrés dans la population générale, mais comparables à ceux retrouvés chez des femmes présentant d'autres problèmes de fertilité.

- Grossesses ectopiques
Etant donné que les femmes infertiles suivant des traitements de procréation médicalement assistée, notamment des FIV, présentent souvent des anomalies tubaires, l'incidence de grossesses extra-utérines peut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographie précoce si la grossesse est intra-utérine.

- Tumeurs des organes de la reproduction
Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des autres organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

- Malformations congénitales
Après utilisation des techniques de reproduction assistée, l'incidence des malformations congénitales peut être légèrement plus élevée qu'après conceptions naturelles. Ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques des parents (ex. : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à un risque accru de grossesses multiples.

- Evénements thromboemboliques
Les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus de thrombose, tels qu'un antécédent personnel ou familial, une obésité sévère (indice de masse corporel > 30kg/m2) ou une thrombophilie connue, peuvent présenter un risque augmenté d'évènements thromboemboliques veineux ou artériel, au cours ou après traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, les bénéfices d'un traitement par FIV doivent être comparés avec les risques (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Maladies infectieuses
Le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de l'urine humaine.

Ceci s'applique également à des agents pathogènes jusqu'ici inconnus.

Ce risque est cependant limité par le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et/ou d'inactivation virale, dont la capacité a été validée sur des virus modèles et notamment pour le VIH, les Herpès virus et les Papillomavirus.

A ce jour, l'expérience clinique avec les produits contenant des follitropines est rassurante concernant l'absence de transmission de virus associée à l'administration de gonadotrophines extraites d'urine humaine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Journal officiel du 30 décembre 2023

Ministère de l'europe et des affaires étrangères.

Décret no 2023-1334 du 29 décembre 2023 portant publication de l'amendement à l'annexe I de la convention internationale contre le dopage dans le sport, adopté à Paris le 15 novembre 2023 (1)


CODE MONDIAL ANTIDOPAGE

LISTE DES INTERDICTIONS 2024 - STANDARD INTERNATIONAL

Entrée en vigueur le 1er janvier 2024

Le texte officiel de la Liste des interdictions est maintenu par l'AMA et sera publié en anglais et en français. En cas de conflit entre les versions anglaise et française, la version anglaise prévaudra.

Voici quelques termes utilisés dans cette Liste des substances et des méthodes interdites :

INTERDITE EN COMPÉTITION
Sous réserve d'une période différente ayant été approuvée par l'AMA pour un sport donné, la période En compétition est en principe la période commençant juste avant minuit (à 23 h 59) la veille d'une compétition à laquelle le sportif doit participer jusqu'à la fin de la compétition et le processus de collecte des échantillons.

INTERDITE EN PERMANENCE
Cela signifie que la substance ou la méthode est interdite en tout temps tel que défini dans le Code.

SPÉCIFIÉE ET NON-SPÉCIFIÉE
Conformément à l'article 4.2.2 du Code mondial antidopage, "aux fins de l'application de l'article 10, toutes les substances interdites sont des substances spécifiées sauf mention contraire dans la Liste des interdictions. Aucune méthode interdite ne sera considérée comme une méthode spécifiée si elle n'est pas identifiée comme telle dans la Liste des interdictions". Selon le commentaire de l'article, "les substances et méthodes spécifiées identifiées à l'article 4.2.2 ne devraient en aucune manière être considérées comme moins importantes ou moins dangereuses que d'autres substances ou méthodes dopantes. Au contraire, ce sont simplement des substances et des méthodes qui ont plus de probabilité d'avoir été consommées ou utilisées par un sportif dans un but autre que l'amélioration des performances sportives."

SUBSTANCES D'ABUS
Conformément à l'article 4.2.3 du Code, les substances d'abus sont "les substances interdites qui sont spécifiquement identifiées comme des substances d'abus dans la Liste des interdictions parce qu'elles donnent souvent lieu à des abus dans la société en dehors du contexte sportif". Ce qui suit sont désignées Substances d'abus : cocaïne, diamorphine (héroïne), méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA/"ecstasy"), tétrahydrocannabinol (THC).

SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES EN PERMANENCE (EN ET HORS COMPETITION)

SUBSTANCES INTERDITES


* S0. SUBSTANCES NON APPROUVEES

Toutes les substances de cette classe sont interdites en permanence (en et hors compétition). Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances spécifiées.
Toute substance pharmacologique non incluse dans une section de la Liste ci-dessous et qui n'est pas actuellement approuvée pour une utilisation thérapeutique chez l'Homme par une autorité gouvernementale réglementaire de la santé (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou médicaments discontinués, médicaments à façon, substances approuvées seulement pour usage vétérinaire) est interdite en permanence.
Cette classe couvre de nombreuses substances différentes, y compris, mais sans s'y limiter, le BPC-157, le 2,4- dinitrophénol (DNP) et les activateurs de la troponine (par ex. le reldesemtiv et le tirasemtiv).


* S2. HORMONES PEPTIDIQUES, FACTEURS DE CROISSANCE, SUBSTANCES APPARENTEES ET MIMETIQUES

Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances non-spécifiées.
Certaines de ces substances peuvent être trouvées, sans limitation, dans les médicaments utilisés pour le traitement par ex. de l'anémie, de l'hypogonadisme (mâle), de la déficience en hormone de croissance.
Les substances qui suivent, et les autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s), sont interdites :
S2.1. Erythropoïétines (EPO) et agents affectant l'érythropoïèse, incluant sans s'y limiter :

S2.1.1 Agonistes du récepteur de l'érythropoïétine, par ex. darbépoétine (dEPO) ; érythropoïétines (EPO) ; dérivés d'EPO [par ex. EPO-Fc, méthoxy polyéthylène glycol-époétine béta (CERA)] ; agents mimétiques de l'EPO et leurs dérivés par ex. CNTO–530 et péginesatide.

S2.1.2 Agents activants du facteur inductible par l'hypoxie (HIF) par ex. cobalt ; daprodustat (GSK1278863) ; molidustat (BAY 85-3934) ; roxadustat (FG-4592) ; vadadustat (AKB-6548) ; xénon.

S2.1.3 Inhibiteurs de GATA, par ex. K-11706.

S2.1.4 Inhibiteurs de la signalisation du facteur transformateur de croissance-bêta (TGFbêta), par ex. luspatercept ; sotatercept.

S2.1.5 Agonistes du récepteur de réparation innée, par ex. asialo-EPO ; EPO carbamylée (CEPO).

S2.2. Hormones peptidiques et leurs facteurs de libération.

S2.2.1 Peptides stimulant la testostérone interdits chez le sportif de sexe masculin, incluant sans s'y limiter : – gonadotrophine chorionique (CG) – hormone lutéinisante (LH) – hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH, gonadoréline) et ses analogues agonistes (par ex. buséréline, desloréline, goséréline, histréline, leuproréline, nafaréline et triptoréline) ; – kisspeptine et ses analogues agonistes.

S2.2.2 Corticotrophines et leurs facteurs de libération par ex. corticoréline et tétracosactide.

S2. 2.3 Hormone de croissance (GH), ses analogues et ses fragments sans s'y limiter : les analogues de l'hormone de croissance, par ex. lonapegsomatropine, somapacitan et somatrogon ; les fragments de l'hormone de croissance, par ex. AOD–9604 et hGH176-191 ;

S2. 2.4 Les facteurs de libération de l'hormone de croissance, incluant sans s'y limiter :
- l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) et ses analogues, (par ex. CJC-1293, CJC-1295, sermoréline et tésamoréline) ;
- les sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHS) et leurs mimétiques, [par ex. anamoréline, capromoréline, ibutamoren (MK-677), ipamoréline, lénomoréline (ghréline), macimoréline et tabimoréline] ;
- les peptides libérateurs de l'hormone de croissance (GHRPs), [par ex. alexamoréline, examoréline (hexaréline), GHRP-1, GHRP-2 (pralmoréline), GHRP-3, GHRP-4, GHRP-5 et GHRP-6].

3. Facteurs de croissance et modulateurs de facteurs de croissance, incluant sans s'y limiter :
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ;
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ;
- Facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1, mécasermine) et ses analogues ;
- Facteur de croissance des hépatocytes (HGF) ;
- Facteurs de croissance fibroblastiques (FGF) ;
- Facteurs de croissance mécaniques (MGF) ;
- Thymosine-bêta4 et ses dérivés, par ex. TB-500 et autres facteurs de croissance ou modulateur de facteur(s) de croissance influençant le muscle, le tendon ou le ligament, la synthèse/dégradation protéique, la vascularisation, l'utilisation de l'énergie, la capacité régénératrice ou le changement du type de fibre musculaire.

* Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

Aucun risque tératogène n'a été rapporté, suite à une hyperstimulation ovarienne contrôlée lors de l'utilisation clinique de gonadotrophines urinaires. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible.

Aucun effet tératogène n'a été observé au cours d'études chez l'animal.

Cf. rubrique "Indications".

* Allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

La sécrétion de prolactine pendant l'allaitement peut entraîner une faible réponse à la stimulation ovarienne.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, ce médicament n'est pas susceptible d'avoir une influence sur la l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.