Classe pharmaco-thérapeutique : Anxiolytiques,

Code ATC : N05BA09

Le clobazam est une benzodiazépine-1,5 et son activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle des autres composés de cette classe :

. Myorelaxante
. Anxiolytique
. Sédative
. Hypnotique
. Anticonvulsivante
. Amnésique

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique d'une unité centrale du complexe de récepteurs macromoléculaires "GABA-OMÉGA". Egalement connus comme BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

En doses uniques allant jusqu'à 20 mg, ou en doses fractionnées allant jusqu'à 30 mg, le clobazam n'affecte pas les fonctions psychomotrices, les performances motrices, la mémoire ou les fonctions mentales supérieures.

* Absorption

Après administration orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques (Tmax) est de 0,5 à 4,0 heures.

Dans une étude de bioéquivalence randomisée, croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de clobazam 2 mg/ml suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration en dose unique d'un comprimé de 10 mg de référence (Cmax moyenne 263,1 +/- 54,38 ng et 224,00 +/- 22,96 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 %.


* Distribution

Après administration d'une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à 4 heures. Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 102 L, et est indépendante de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à 90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2-3 fois à l'état d'équilibre tandis que le métabolite actif N-desmethylclobazam (N-BEC) s'accumule environ 20 fois après administration de clobazam répétée deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 2 semaines.


* Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une ultérieure biotransformation dans le foie pour former le 4-hydroxy-N-desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de 59 % des valeurs de Cmax pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la Cmax. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement importants.


* Elimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à 36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique et élimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ 80 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine et environ 11 % dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.


* Populations à risque

- Personnes âgées
Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il est important de réduire la dose.

- Insuffisance hépatique
Il y a une diminution de la clairance totale.

* Toxicité chronique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat avec administration quotidienne de clobazam par voie orale de 12 à 1000 mg/kg, l'activité spontanée était réduite de manière dose-dépendante, alors qu'une dépression respiratoire et une hypothermie étaient observées à la dose la plus élevée. Une sédation, une somnolence, l'ataxie et des tremblements dose-dépendants étaient évidents chez les chiens ayant reçu des doses orales quotidiennes de clobazam de 2,5 à 80 mg/kg, et ces effets étaient presque complètement inversés au cours de l'étude. Des effets dose-dépendants similaires ont été observés chez des singes après l'administration orale quotidienne de 2,5 à 20 mg/kg.


* Toxicité reproductive

Dans des études de fertilité chez la souris avec administration quotidienne de 200 mg/kg de clobazam et chez des rats recevant des doses quotidiennes de 85 mg/kg, une altération de la fertilité et de la gestation ont été observés. Les études de toxicité reproductive chez la souris, le rat et le lapin n'ont révélé aucun potentiel tératogène après administrations quotidiennes de clobazam allant jusqu'à 100 mg/kg.


* Génotoxicité et cancérogénicité

Le clobazam n'est pas génotoxique et n'entraine pas la formation de tumeurs. Les adénomes folliculaires étaient significativement augmentés chez les rats sous haute dose de clobazam (100 mg/kg). Contrairement à d'autres espèces (souris, chien, singe), le clobazam est connu pour activer la glande thyroïde chez les rats comme d'autres agents contenant des benzodiazépines. Aucun effet sur la fonction thyroïdienne humaine n'a été observé à des doses cliniquement pertinentes (20-80 mg).