* Mécanisme d'action

Le PD-1 est un récepteur point de contrôle immunologique qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques.

La voie de signalisation PD-1 est une voie de contrôle immunologique qui peut être activée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T activés. Pembrolizumab est un anticorps de haute affinité pour le récepteur PD-1, qui exerce un blocage simultané de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules tumorales présentatrices d'antigène. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, pembrolizumab active les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement de la tumeur, et réactive l'immunité anti-tumorale.


* Effets pharmacodynamiques

Dans le sang périphérique de patients atteints de mélanome avancé qui ont reçu pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 3 semaines, une augmentation du pourcentage de lymphocytes T activés HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après le traitement, à toutes les doses et schémas d'administration, et cela sans augmentation du nombre absolu de lymphocytes T circulants.


* Immunogénicité

Dans les études cliniques, 1 (0,8%) des 130 patients évaluables a été testé positif pour des anticorps se liant au pembrolizumab pendant le traitement par pembrolizumab. Dans ce seul cas, il a été montré que les anticorps neutralisaient pembrolizumab. Cependant, chez ce patient, aucune réaction liée à la perfusion, ni de réaction péri-perfusion compatible avec une hypersensibilité ou une anaphylaxie n'ont été signalées, et aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition du pembrolizumab n'a été observé.

Dans le sous-groupe de patients traités à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, aucun des 97 patients évaluables n'a été testé positif pour des anticorps anti- pembrolizumab pendant le traitement par pembrolizumab.


* Efficacité clinique et tolérance

L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab ont été étudiées dans une étude ouverte P001 non contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique. L'efficacité a été évaluée pour 411 patients de trois des cohortes de l'étude P001 précédemment traités par l'ipilimumab ou naïfs de traitement par l'ipilimumab, et qui ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n=162), 10 mg/kg toutes les 3 semaines (n=192), ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=57). L'étude a exclu les patients présentant une maladie auto-immune, ceux recevant des immunosuppresseurs, ou ceux ayant des antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique ayant mis en jeu leur pronostic vital lors du traitement par ipilimumab. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Sur les 162 patients ayant reçu 2 mg/kg de pembrolizumab, 35% étaient âgés de 65 ans ou plus, et l'âge médian était de 61 ans (de 18 à 94 ans).. Cinquante-sept pour cent présentaient un stade M1c, et 6% des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Cinquante-sept pour cent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé, et 20% des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 24% de la population de l'étude. La durée moyenne de traitement était de 196 jours (de 1 à 526 jours).

Cent soixante-treize patients avec mélanome métastatique avaient été prétraités par ipilimumab (âge moyen = 58,8 ans, stade M1c = 57%). Parmi ceux-là, 89 ont reçu 2mg/kg toutes les 3 semaines de pembrolizumab.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse global (overall response rate, ORR), tel qu'évalué par une revue indépendante en utilisant les réponses confirmées et des critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de la réponse, la survie globale (overall survival, OS), et la survie sans progression (progression free survival, PFS). La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. La réponse globale est présentée chez les patients ayant eu au moins une lésion mesurable au départ par une revue indépendante. Des réponses objectives ont été rapportées chez des patients avec et sans mutations BRAF. Les données ci-dessous résument les critères clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités avec l'ipilimumab à la dose recommandée.

Réponse au traitement par pembrolizumab 2 mg/kg toutes 3 semaines chez les patients avec un mélanome non résécable ou métastatique et prétraités par ipilimumab.

- Meilleure Réponse Globale (*) (n=81)
. Taux de réponse globale (ORR) %, (IC 95%) : 26% (17, 37)
. Contrôle de la maladie % (IC 95%) (t) : 51% (39, 62)
- Durée de réponse (t) (n=21)
. Médiane en semaines (min-max) : Non atteinte (6+, 37+)
. % en cours : 86%
- Délai de Réponse (tt) (n=21)
. Médiane en semaines (min-max) : 12 (11, 36)
- Survie Sans Progression (SSP) (tt) (n=89)
. Médiane en semaines (IC 95%) : 22 (12, 36)
. Taux de survie sans progression (PFS) à 24 semaines : 45%
- Survie Globale (SG) (§) (n=89)
. Taux de survie globale (OS) à 6 mois : 79%

(*) Sur la base des patients présentant une maladie mesurable par une revue indépendante et sur les critères RECIST 1.1
(t) Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
(tt) Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante
(§) Sur la base de tous les patients traités

Les résultats pour les patients précédemment traités par l'ipilimumab (n=116) vs les patients naïfs de traitement avec l'ipilimumab (n=76), qui ont reçu 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg / kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines, 2 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines.


* Absorption

Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.


* Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à
l'état d'équilibre est faible (environ 6,0 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux
protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.


* Biotransformation

Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa
clairance.


* Élimination

Après atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre, la clairance du pembrolizumab est approximativement 23 % plus faible (moyenne géométrique, 195 mL/jour [% CV : 40 %] par rapport à la première dose (252 mL/jour [% CV : 37 %]) ; cette baisse de la clairance avec le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La valeur de la moyenne géométrique (% CV) pour la demi-vie terminale est de 22 jours (32 %) à l'état d'équilibre.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée, dans l'intervalle de doses utilisées pour la mesure de l'efficacité. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administrations répétées toutes les 3 semaines et le ratio d'accumulation systémique était de 2,1. Les concentrations minimales (Cmin) médianes à l'état d'équilibre étaient approximativement de 22 microg/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 29 microg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines. L'aire médiane sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur 3 semaines (ASC 0-3semaines) était de 794 microg x jour/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 1 053 microg.jour/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines.

Suite à l'administration de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines chez des patients atteints de LHc, la Cmin médiane observée à l'état d'équilibre était jusqu'à 40 % plus élevée que celle observée dans d'autres types de tumeur traités avec la même posologie ; cependant la fourchette des concentrations minimales est similaire. Il n'y a pas de différence notable de la Cmax médiane entre le LHc et d'autres types de tumeur. Sur la base des données de sécurité disponibles dans le LHc et dans d'autres types de tumeur, ces différences ne sont pas cliniquement significatives.


* Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethno-géographique, une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition. Les concentrations de pembrolizumab dans la population pédiatrique (2 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, sont comparables à celles des adultes avec la même dose.

- Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

- Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les
critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute)par rapport aux patients ayant une fonction hépatique norm ale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère(Cf. rubrique "Posologie").

La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans effet toxique observable ("no observable adverse effect level" [NOAEL]) dans les deux études était > ou = 200 mg/kg, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition chez l'Homme aux doses de 10 et 2 mg/kg de poids corporel , respectivement. La dose NOAEL correspond à une exposition 74 fois plus élevée qu'à la dose de 200 mg chez l'Homme.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus pendant la grossesse. Il a été montré que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la tolérance au foetus et conduit à une augmentation des pertes foetales.

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement matures.