* Mécanisme d'action

Le PD-1 est un récepteur point de contrôle immunologique qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques.

La voie de signalisation PD-1 est une voie de contrôle immunologique qui peut être activée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T activés. Pembrolizumab est un anticorps de haute affinité pour le récepteur PD-1, qui exerce un blocage simultané de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules tumorales présentatrices d'antigène. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, pembrolizumab active les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement de la tumeur, et réactive l'immunité anti-tumorale.


* Effets pharmacodynamiques

Dans le sang périphérique de patients atteints de mélanome avancé qui ont reçu pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 3 semaines, une augmentation du pourcentage de lymphocytes T activés HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après le traitement, à toutes les doses et schémas d'administration, et cela sans augmentation du nombre absolu de lymphocytes T circulants.


* Immunogénicité

Dans les études cliniques, 1 (0,8%) des 130 patients évaluables a été testé positif pour des anticorps se liant au pembrolizumab pendant le traitement par pembrolizumab. Dans ce seul cas, il a été montré que les anticorps neutralisaient pembrolizumab. Cependant, chez ce patient, aucune réaction liée à la perfusion, ni de réaction péri-perfusion compatible avec une hypersensibilité ou une anaphylaxie n'ont été signalées, et aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition du pembrolizumab n'a été observé.

Dans le sous-groupe de patients traités à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, aucun des 97 patients évaluables n'a été testé positif pour des anticorps anti- pembrolizumab pendant le traitement par pembrolizumab.


* Efficacité clinique et tolérance

L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab ont été étudiées dans une étude ouverte P001 non contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique. L'efficacité a été évaluée pour 411 patients de trois des cohortes de l'étude P001 précédemment traités par l'ipilimumab ou naïfs de traitement par l'ipilimumab, et qui ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n=162), 10 mg/kg toutes les 3 semaines (n=192), ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=57). L'étude a exclu les patients présentant une maladie auto-immune, ceux recevant des immunosuppresseurs, ou ceux ayant des antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique ayant mis en jeu leur pronostic vital lors du traitement par ipilimumab. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Sur les 162 patients ayant reçu 2 mg/kg de pembrolizumab, 35% étaient âgés de 65 ans ou plus, et l'âge médian était de 61 ans (de 18 à 94 ans).. Cinquante-sept pour cent présentaient un stade M1c, et 6% des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Cinquante-sept pour cent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé, et 20% des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 24% de la population de l'étude. La durée moyenne de traitement était de 196 jours (de 1 à 526 jours).

Cent soixante-treize patients avec mélanome métastatique avaient été prétraités par ipilimumab (âge moyen = 58,8 ans, stade M1c = 57%). Parmi ceux-là, 89 ont reçu 2mg/kg toutes les 3 semaines de pembrolizumab.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse global (overall response rate, ORR), tel qu'évalué par une revue indépendante en utilisant les réponses confirmées et des critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de la réponse, la survie globale (overall survival, OS), et la survie sans progression (progression free survival, PFS). La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. La réponse globale est présentée chez les patients ayant eu au moins une lésion mesurable au départ par une revue indépendante. Des réponses objectives ont été rapportées chez des patients avec et sans mutations BRAF. Les données ci-dessous résument les critères clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités avec l'ipilimumab à la dose recommandée.

Réponse au traitement par pembrolizumab 2 mg/kg toutes 3 semaines chez les patients avec un mélanome non résécable ou métastatique et prétraités par ipilimumab.

- Meilleure Réponse Globale (*) (n=81)
. Taux de réponse globale (ORR) %, (IC 95%) : 26% (17, 37)
. Contrôle de la maladie % (IC 95%) (t) : 51% (39, 62)
- Durée de réponse (t) (n=21)
. Médiane en semaines (min-max) : Non atteinte (6+, 37+)
. % en cours : 86%
- Délai de Réponse (tt) (n=21)
. Médiane en semaines (min-max) : 12 (11, 36)
- Survie Sans Progression (SSP) (tt) (n=89)
. Médiane en semaines (IC 95%) : 22 (12, 36)
. Taux de survie sans progression (PFS) à 24 semaines : 45%
- Survie Globale (SG) (§) (n=89)
. Taux de survie globale (OS) à 6 mois : 79%

(*) Sur la base des patients présentant une maladie mesurable par une revue indépendante et sur les critères RECIST 1.1
(t) Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
(tt) Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante
(§) Sur la base de tous les patients traités

Les résultats pour les patients précédemment traités par l'ipilimumab (n=116) vs les patients naïfs de traitement avec l'ipilimumab (n=76), qui ont reçu 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg / kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines, 2 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines.


* Absorption

Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.


* Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à
l'état d'équilibre est faible (environ 6,0 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux
protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.


* Biotransformation

Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa
clairance.


* Élimination

Après atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre, la clairance du pembrolizumab est approximativement 23 % plus faible (moyenne géométrique, 195 mL/jour [% CV : 40 %] par rapport à la première dose (252 mL/jour [% CV : 37 %]) ; cette baisse de la clairance avec le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La valeur de la moyenne géométrique (% CV) pour la demi-vie terminale est de 22 jours (32 %) à l'état d'équilibre.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée, dans l'intervalle de doses utilisées pour la mesure de l'efficacité. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administrations répétées toutes les 3 semaines et le ratio d'accumulation systémique était de 2,1. Les concentrations minimales (Cmin) médianes à l'état d'équilibre étaient approximativement de 22 microg/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 29 microg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines. L'aire médiane sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur 3 semaines (ASC 0-3semaines) était de 794 microg x jour/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 1 053 microg.jour/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines.

Suite à l'administration de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines chez des patients atteints de LHc, la Cmin médiane observée à l'état d'équilibre était jusqu'à 40 % plus élevée que celle observée dans d'autres types de tumeur traités avec la même posologie ; cependant la fourchette des concentrations minimales est similaire. Il n'y a pas de différence notable de la Cmax médiane entre le LHc et d'autres types de tumeur. Sur la base des données de sécurité disponibles dans le LHc et dans d'autres types de tumeur, ces différences ne sont pas cliniquement significatives.


* Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethno-géographique, une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition. Les concentrations de pembrolizumab dans la population pédiatrique (2 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, sont comparables à celles des adultes avec la même dose.

- Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

- Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les
critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute)par rapport aux patients ayant une fonction hépatique norm ale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère(Cf. rubrique "Posologie").

La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans effet toxique observable ("no observable adverse effect level" [NOAEL]) dans les deux études était > ou = 200 mg/kg, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition chez l'Homme aux doses de 10 et 2 mg/kg de poids corporel , respectivement. La dose NOAEL correspond à une exposition 74 fois plus élevée qu'à la dose de 200 mg chez l'Homme.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus pendant la grossesse. Il a été montré que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la tolérance au foetus et conduit à une augmentation des pertes foetales.

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement matures.

* Arrêté du 10 novembre 2015 portant classement sur les listes des substances vénéneuses

Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes :
- ozogamicine.
(JO du 13/11/2015)


* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Ce médicament est utilisé dans le traitement en monothérapie des patients adultes (> ou = 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) précédemment traités par ipilimumab et après un traitement par inhibiteur de BRAF ou inhibiteur de MEK pour les patients présentant une mutation BRAFv600.

Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d'organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques.

Compte tenu du délai de réponse, et des effets indésirables (EI), le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois et dont l'état général est conservé.

L'autorisation temporaire d'utilisation repose sur les données d'une seule étude ouverte sur le taux de réponse globale. Des essais cliniques sont encore en cours. Une amélioration de la survie n'est pas établie à ce stade.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

- Reconstitution des flacons de pembrolizumab

. Les flacons de pembrolizumab doivent être équilibrés à la température ambiante avant reconstitution.
. Ajoutez de manière aseptique 2,3 mL d'eau pour préparation injectable pour préparer une solution de MK-3475 (pembrolizumab) à 25 mg/mL.
. Pour éviter la formation de mousse, veuillez verser l'eau le long des parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.
. Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée. Attendez jusqu'à 5 minutes pour que les bulles disparaissent.
. Ne secouez pas les flacons.
. Le médicament reconstitué est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.
. Avant utilisation, les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Tout flacon reconstitué doit être jeté s'il contient une solution opaque ou présentant des particules étrangères autre que des particules protéiniques.

- Préparation de la solution pour perfusion de pembrolizumab

Les solutions pour perfusion de pembrolizumab doivent être préparées dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (sérum physiologique), et la concentration finale de pembrolizumab dans la solution doit être comprise entre 1,0 mg/mL et 10,0 mg/mL. Le pembrolizumab ne doit PAS être mélangé avec d'autres solvants pour reconstitution tels qu'une solution de glucose à 5%.

Sélectionner une poche de perfusion répondant aux caractéristiques suivantes :
. La concentration finale de solution pembrolizumab est entre 1,0 mg/ml et 10,0 mg/mL. Par exemple, si une poche de 100 mL de sérum physiologique est choisie, une dose comprise entre 100 mg (correspond à un patient de 50 kg) et 1000 mg (correspond à un patient de 500 kg) est acceptable. Si une poche de 250 mL de sérum physiologique est choisie, la dose doit être supérieure à 250 mg (correspondant à un patient de plus de 125 kg).
. De manière alternative, la poche peut être partiellement remplie afin d'obtenir une concentration de pembrolizumab comprise entre 1,0 mg/mL et 10,0 mg/L. Cependant, le rapport entre le volume de perfusion et la capacité de la poche ne doit pas être inférieur à 0,3. Cela signifie que la poche doit être remplie au moins à 30% de sa capacité totale. Dans le cas contraire, il sera nécessaire d'utiliser une poche avec une capacité moindre pour préparer la solution pour perfusion.

- Les matériaux appropriés pour les poches pour perfusion IV sont les suivants :
. Non- PVC (polyoléfine)
. EVA (éthylène-acétate de vinyle)
. Polyoléfine recouverte de polyéthylène

L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de MK-3475 (pembrolizumab). Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale et l'administration de MK-3475 (pembrolizumab) à l'aide de poches et de sets ne contenant pas de DEHP.

Note: la poche peut être vide ou contenir le sérum physiologique.

- Calculer le volume de pembrolizumab et de sérum physiologique nécessaire à la préparation de la solution pour perfusion (poche de solution).
Volume de pembrolizumab reconstitué (mL) = dose requise (mg) / 25,0 (mg/mL)

Volume de sérum physiologique = volume total de perfusion (mL) – volume de pembrolizumab requis

- Si la poche utilisée est remplie au préalable de sérum physiologique, veuillez retirer l'excès de volume de solution pour perfusion.

- Si la poche utilisée est vide, retirer le volume nécessaire de sérum physiologique d'une autre poche et l'insérez dans la poche vide.

- Veuillez retirer le volume nécessaire de MK-3475 (pembrolizumab) de chaque flacon, au maximum 2 mL (50 mg), et le transvaser dans une poche pour perfusion contenant le sérum physiologique, afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL.

- Mélanger la solution pour perfusion en retournant graduellement la poche.

- La solution de pembrolizumab pour perfusion peut être conservée en condition réfrigérée entre 2ºC et 8ºC pour une durée cumulée maximum de 20 heures (cette durée comprend le temps durant lequel les flacons de solution de pembrolizumab reconstituée sont réfrigérés, si applicable). Si la poche est réfrigérée, laissez-la revenir à température ambiante avant la perfusion.

- Ne pas congeler la solution pour perfusion.

- Le produit ne contenant aucun conservateur, tout flacon de pembrolizumab non utilisé doit être jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de pembrolizumab. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale et l'administration de pembrolizumab à l'aide de poches et de sets ne contenant pas de DEHP.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être administré par perfusion intra veineuse sur une durée de 30 minutes.

Compte tenu du risque de réactions liées à la perfusion, du matériel de réanimation approprié doit être disponible dans la pièce et un médecin doit être immédiatement disponible lors de l'administration du médicament. (Cf. rubrique "Surveillance au cours du traitement").

Pembrolizumab ne doit pas être injecté en intraveineuse directe rapide ni en bolus IV. Un cathéter central n'est pas nécessaire à la perfusion. Cependant, si le patient a un cathéter veineux central en place, il est recommandé de l'utiliser pour la perfusion. L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de pembrolizumab. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale et l'administration de pembrolizumab à l'aide de poches et de sets ne contenant pas de DEHP.

Cependant, si le patient a un cathéter veineux central en place, il est recommandé de l'utiliser pour la perfusion.

- Les matériaux de perfusion suivants sont compatibles avec le MK-3475 (pembrolizumab):

- Kit de perfusion PVC et triméllitate de tri-phtalate de bis (2-éthylhexyle) (TOTM)
. Kit de perfusion en PVC recouvert de polyéthylène
. Polyuréthane
. Kit de perfusion en PVC et DEHT

- L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de MK-3475 (pembrolizumab). Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale de MK-3475 (pembrolizumab) préalablement à la perfusion à l'aide de sets ne contenant pas de DEHP.

- Des filtres en ligne ou à ajouter, stériles, non pyrogènes, à faible taux d'adsorption des protéines 0,2 à 5 µm, faits en polyéthersulfone, doivent être utilisés pendant l'administration.

- Préparez la tubulure de perfusion soit avec le sérum physiologique, soit avec une solution pour perfusion conformément aux procédures locales.

- La solution pour perfusion doit être administrée en 30 minutes, avec un écart possible de -5 à +10 minutes, avec une pompe à perfusion.

- La vitesse de perfusion maximale ne doit pas excéder les 6,7 mL/min par un cathéter central ou permanent.

- Après perfusion, purgez la tubulure de perfusion en suivant les instructions des procédures locales.

Note: Si les recommandations institutionnelles ne permettent pas la purge de la tubulure de perfusion à l'issue de la perfusion, veuillez préparer un volume additionnel de solution pour perfusion dans la poche pour perfusion afin de compenser le volume perdu dans le cathéter.

Par exemple, si un volume de solution pour perfusion de 100 mL est préparé et qu'il en restera 18 mL dans la tubulure de perfusion, le pharmacien doit préparer 118 ml de solution pour perfusion dans la poche pour perfusion afin de s'assurer que 100 mL seront administrés au patient.

Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Ce médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > ou = 2
- Les pathologies inflammatoires sévères étant susceptibles de s'aggraver sous pembrolizumab
- Les patients présentant une des maladies auto-immune suivantes ne doivent pas recevoir pembrolizumab :
. Antécédents de maladies auto-immunes (par exemple colite ulcéreuse, lupus) cliniquement sévères (par exemple requérant une thérapie immunosuppressive chronique)
. Antécédent de pneumopathie inflammatoire, de transplantation d'organe, de statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C active
. Antécédent d'évènements indésirables d'origine immunologique graves ou mettant en jeu le pronostic vital lors d'un traitement par une autre immunothérapie (par exemple l'ipilimumab)
- Patient nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes pour la prise en charge d'effets indésirables d'origine immunologique survenus lors d'une précédente immunothérapie ou un traitement antinéoplasique
- Métastase(s) active(s) du système nerveux central notamment la méningite carcinomateuse
- Grossesse, allaitement
- Infection active nécessitant un traitement systémique
- Patient ayant reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le début planifié du traitement par pembrolizumab
- Intervention chirurgicale au cours des 4 semaines précédant l'initiation du traitement par pembrolizumab

Les données sur la sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Avant l'initiation du traitement, les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux thérapies antérieures (y compris les anticorps monoclonaux). Un délai de 4 semaines est requis entre le dernier traitement systémique et l'administration de pembrolizumab.


* Examen clinique et biologique

-> Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, fonction thyroïdienne, transaminases, bilirubine sérique
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant.
- Une radiographie pulmonaire.

Le traitement ne sera débuté que si :

- ASAT/ALAT :
. < ou = 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
. < ou = 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
- Bilirubine totale < ou = 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documentée),
- Clairance de la créatinine > ou = 50 mL/min
- Taux de polynucléaires neutrophiles > ou = 1000 /microl,
- Taux de plaquettes > ou = 75 000/microl,
- Taux d'hémoglobine > ou = 9,0 g/dl.

-> Avant chaque cycle, il est indispensable de réaliser :

- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, transaminases, bilirubine sérique, calcémie,
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant

-> Un contrôle de la fonction thyroïdienne sera réalisé toutes les 6 semaines.

-> La calcémie sera surveillée si besoin


* Surveillance au cours du traitement

- Effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables (EI) d'origine immunologique sont rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab au cours des essais cliniques. Ils peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital, un diagnostic précoce et une prise en charge appropriés sont essentiels pour minimiser ce risque. La plupart de ces effets étaient réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par pembrolizumab et/ou l'administration de corticostéroïdes et soins de support.

Bien que la plupart des effets indésirables immunologiques apparaissent au cours du traitement, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de pembrolizumab a également été rapportée.
En cas de suspicion d'EI d'origine immunologique, il convient de confirmer l'étiologie et d'éliminer les autres causes. Le traitement par pembrolizumab sera interrompu et l'administration de corticostéroïdes sera débutée. Lorsqu'une amélioration vers un grade 1 ou inférieur est constatée, une décroissance de la corticothérapie sera entreprise et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois.
La reprise du pembrolizumab peut être envisagée si l'EI est stabilisé au grade < ou = 1 après l'arrêt des corticostéroïdes. En cas de nouvel effet indésirable immunologique, l'arrêt définitif du pembrolizumab doit être envisagé.

Les recommandations de gestion des effets indésirables immunologiques observés avec pembrolizumab sont décrites ci-dessous.

- Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Eliminer une autre étiologie, non inflammatoire, à traiter spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Evaluer par imagerie et consultation de pneumologie, les modifications de traitement doivent être gérées conformément aux recommandations ci-dessous.

Conduite à tenir en cas de survenue d'une pneumopathie inflammatoire (grade NCI CTCAE 4.0)

-> Grade 1 (asymptomatique) : Uniquement signes radiographiques
Conduite à tenir :
- Poursuite du traitement par pembrolizumab
- Bilan étiologique,
- Surveillance des signes cliniques et de la saturation en 02 et surveillance radiologique
- Envisager une consultation spécialisée en pneumologie avec une bronchoscopie si cliniquement justifiée.

-> Grade 2 : Apparition de nouveaux symptômes légers à modérés (1ère apparition)
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement par pembrolizumab
- Consultation en pneumologie avec bronchoscopie et une biopsie/lavage broncho-alvéolaire.
- Surveillance des signes cliniques et de la saturation en 02.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique : 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent. jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis une diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.
- Reprise du traitement si et seulement si :
. résolution (grade < ou = 1) en < ou = 12 semaines
Et
. diminution de la corticothérapie à l'équivalent de 10 mg de méthylprednisolone par voie orale en une prise par jour ou moins

-> Grade 2 : Apparition de nouveaux symptômes légers à modérés (2ème apparition)
Conduite à tenir :
- Arrêt immédiat et définitif du traitement par pembrolizumab

-> Grade 3 ou 4
Apparition de nouveaux symptômes sévères, Apparition ou aggravation de l'hypoxie, Menace de défaillance respiratoire
Conduite à tenir :
- Arrêt immédiat et définitif du traitement par pembrolizumab
- Hospitalisation
- Envisager des tests de la fonction pulmonaire ainsi qu'une consultation en pneumologie.
- Une bronchoscopie avec biopsie et/ou lavage broncho-alvéolaire est recommandée.
- Traiter par des stéroïdes intraveineux (125 mg de méthylprednisolone) jusqu'à résolution grade < ou = 1 puis relais par une corticothérapie orale à dose élevée (1 à 2 mg/kg de prednisone une fois par jour, ou 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures),
. Si résolution en < ou = 72 heures, diminution progressive de la corticothérapie à poursuivre pendant au moins 4 semaines.
. Si non résolution (*) en < ou = 72 heures, poursuivre la corticothérapie per os à haute dose et
dès amélioration des symptômes, initier une diminution progressive de la corticothérapie sur une période prolongée de 45 à 60 jours.
. en cas d'aggravation (*) des symptômes lors de la diminution de la corticothérapie, reprendre les stéroïdes, à partir de la dose élevée de 80 ou 100 mg, suivi par une diminution progressive plus prolongée.

(*) Au cours des essais cliniques ; il était proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par infliximab à raison de 5 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

- Colite d'origine immunologique
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous. Les opiacés risquent de masquer les symptômes d'une perforation colique.

Conduite à tenir en cas de survenue d'une colite : Diarrhée/Colite (grade NCI CTCAE 4.0)

- Diarrhée de grade 1 : < 4 selles/j / Colite : asymptomatique
Conduite à tenir
. Traitement symptomatique (par exemple lopéramide et réhydratation orale)
. Surveillance régulière de l'évolution des symptômes

- Diarrhée de grade 2 : 4-6 selles/j, ou de Grade 1 persistant > 1 semaine / Colite : douleurs abdominales, présence de sang dans les selles
Conduite à tenir :
1- Suspendre le traitement par pembrolizumab
- Traitement symptomatique
- Bilan étiologique (Consultation de gastro-entérologie avec exploration endoscopique)
- Corticothérapie par exemple, comme dans les essais cliniques par 9 mg de budésonide 1 prise par jour ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde

En cas de diarrhée de Grade 2 accompagnée d'ulcérations diffuses et de saignements confirmés à l'endoscopie : Il peut être nécessaire de débuter un traitement par des stéroïdes oraux avec augmentation progressive de la posologie. Un risque de perforation intestinale lié à ce traitement doit être évoqué.

2- En cas de résolution à Grade < ou = 1,
- diminution progressive des corticostéroïdes à poursuivre pendant au moins 4 semaines,
- reprise du traitement par MK-3475 (pembrolizumab) peut être envisagée si l'EI est stabilisé au grade = 1 après l'arrêt des corticostéroïdes.


- Diarrhée de grade 3-4 : Grade 3 : > 7 selles/j, incontinence, Grade 4 : menace vitale, perforation ou Diarrhée de Grade 2 persistant après un traitement initial à base de stéroïdes / Colite (G3) : douleurs abdominales sévères, indication à une intervention chirurgicale, signes péritonéaux
Conduite à tenir :
1- Interrompre le traitement par pembrolizumab
2- hospitalisation et réhydratation par voie IV
3- Administration immédiate de fortes doses de corticostéroïdes intraveineux (125 mg de méthylprednisolone), suivis par une dose élevée de stéroïdes oraux (1 à 2 mg/kg de prednisone une fois par jour, ou 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures) jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive des cortistéroïdes poursuivie pendant au moins 4 semaines. Prévoir 6 à 8 semaines pour la décroissance de la corticothérapie.
Puis :
- Reprise du traitement si et seulement si résolution à (grade < ou = 1) en < ou = 12 semaines après traitement par stéroïdes.
En l'absence de résolution (grade < ou = 1) ou si sevrage impossible de la corticothérapie 12 semaines après la dernière dose de pembrolizumab: arrêt définitif du traitement par pembrolizumab
4 - Bilan étiologique afin d'exclure une perforation intestinale :
Consultation de gastro-entérologie avec exploration endoscopique et biopsie si nécessaire et imagerie (radiographie ou scanner).
5- En cas d'ulcération diffuse et/ou des saignements.
- Si non résolution (*) en < ou = 72 heures, poursuivre la corticothérapie per os à haute dose,
dès amélioration des symptômes, initier une diminution progressive de la corticothérapie sur une période prolongée de 45 à 60 jours.
. en cas d'aggravation (*) des symptômes lors de la diminution de la corticothérapie, recommencer les corticostéroïdes à partir de la dose élevée de 80 ou 100 mg, suivi par une diminution progressive plus prolongée.
- Si les symptômes persistent malgré le traitement susmentionné, une consultation chirurgicale doit être envisagée.

(*) Au cours des essais cliniques ; il était proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par infliximab à raison de 5 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

AVERTISSEMENT : l'infliximab ne doit pas être prescrit an cas de perforation intestinale ou de sepsis (Cf. le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'infliximab).

- Hépatotoxicité d'origine immunologique
Des cas d'hépatites ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab. Les patients doivent être surveillés avant chaque cycle de traitement à la recherche de modifications de la fonction hépatique (Cf. "Examen clinique et biologique" ci-dessus) et de symptômes d'hépatite. Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles hépatiques

- Hépatite (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Elévation des ASAT ou des ALAT (>2,5 à < 5 x) et/ou bilirubine totale >1,5 à < ou = 3 x LSN
Conduite à tenir :
- maintien du traitement par pembrolizumab
- contrôle du bilan hépatique jusqu'au retour aux valeurs initiales.

- Hépatite (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Elévation des ASAT ou des ALAT (> 5 x LSN) et/ou Elévation de bilirubine totale (> 3 x LSN) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement par pembrolizumab
- Bilan étiologique (consultation spécialisée et biopsie hépatique si nécessaire)
- Traitement par glucocorticoïdes par voie intraveineuse à dose élevée pendant 24 à 48 heures jusqu'à résolution grade < ou = 1 puis relais traitement progressif par stéroïdes avec 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures ou de 1 à 2 mg/kg de prednisone poursuivi pendant au moins 4 semaines.(*)
- Plusieurs schémas de traitements progressifs par des stéroïdes peuvent s'avérer nécessaires sachant que la symptomatologie peut s'aggraver lors de la décroissance de la corticothérapie

(*) En l'absence d'amélioration du taux des transaminases sériques, 48 heures après l'initiation de la corticothérapie : l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes a été proposé dans les essais cliniques. Au cours des essais cliniques et dans cette situation il était proposé, l'administration de 500 mg de mycophénolate mofétil par voie orale toutes les 12 heures (Cf. le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil). Le recours à l'infliximab n'est pas recommandé en raison du risque d'hépatotoxicité associé.

- Troubles endocriniens
Des dysthyroïdies, une hypophysite, un hypopituitarisme, ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de modifications des fonctions endocriniennes et de signes cliniques de troubles endocriniens. Une hypothyroïdie isolée pourra être prise en charge par un traitement de substitution thyroïdienne, sans interruption du pembrolizumab, et sans corticostéroïdes. Les symptômes d'atteintes endocriniennes doivent être traités selon les recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles endocriniens

- Troubles endocriniens (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Surveiller plus fréquemment les fonctions thyroïdiennes et les valeurs des autres taux hormonaux et paramètres biochimiques jusqu'à retour aux valeurs de référence.
- En cas de suspicion d'une hypophysite :
. IRM avec injection de gadolinium et coupes sélectives de l'hypophyse
. Consultation en endocrinologie
. Traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes et/ou des stéroïdes pour traiter une insuffisance surrénale.

- Troubles endocriniens (grade NCI CTCAE 4.0) : Pan-hypopituitarisme symptomatique et tout évènement de Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement par pembrolizumab
. Reprise du traitement si et seulement si résolution (grade < ou = 1).
- Consultation en endocrinologie.
- Exclure toute infection ou tout sepsis par des explorations appropriées.
- Traiter avec une administration initiale intraveineuse de méthylprednisolone à la dose de 1 à 2 mg/kg, suivie par une prise orale de 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive des stéroïdes poursuivie sur au moins 4 semaines.
Un traitement de substitution hormonale approprié peut s'avérer nécessaire lorsque la dose de stéroïdes est graduellement diminuée.
- En cas d'insuffisance cortico-surrénalienne avérée :
. hospitalisation et traitement intraveineux par méthylprednisolone.

- Troubles oculaires
Des uvéites ont été rapportées chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables").

Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous. .

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles oculaires :

- Troubles oculaires (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Evaluation et prise en charge par un ophtalmologiste.
- Arrêt définitif du traitement par MK-37475 si les symptômes persistent malgré le traitement préconisé.

- Troubles oculaires (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique tels que la prednisone à une dose de 1 à 2 mg/kg par jour jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.

- Troubles rénaux
Des néphrites ont été rapportées chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables").

Une autre étiologie, non inflammatoire doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous.

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles rénaux

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique.
-Interrompre le traitement en l'absence d'amélioration.
- Corticothérapie par voie systémique peut être indiqué.

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2
Conduite à tenir :
- Interruption du traitement.
- Corticothérapie par voie systémique peut être indiquée.

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Consultation en néphrologie, et si nécessaire réaliser une échographie et/ou une biopsie.
- Corticothérapie à action systémique à la dose de 1 à 2 mg/kg en une prise par jour de prednisone ou équivalent.

- Troubles cutanés
Dans la population traitée par pembrolizumab, des rashs cutanés dont l'origine immunologique est suspectée ont été rapportés. Les symptômes doivent être traités selon les recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles cutanés

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique notamment par des dermocorticoïdes
- Traitement par des stéroïdes oraux, pour des effets de grade 2.

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement.
- Consultation en dermatologie et biopsie afin de confirmer le diagnostic.
- Traitement par stéroïdes oraux, en commençant avec une dose de 1 mg/kg une fois par jour de prednisone ou équivalent, ou de 4 mg de dexaméthasone quatre fois par jour (administration orale), jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Consultation en dermatologie,
- Corticothérapie par voie systémique (1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent), jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.


- Réactions à la perfusion
Des cas de réactions graves liées à la perfusion ont été rapportés dans les essais cliniques.
Dans ce cas, la perfusion de pembrolizumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion, légères à modérées peuvent recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite.

Conduite à tenir en cas de survenue de réactions à la perfusion

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Pas d'interruption de la perfusion.
- Surveillance accrue des signes vitaux jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2 (1ère apparition)
Conduite à tenir :
- Arrêter la perfusion.
-Traitement médicamenteux additionnel approprié (antihistaminiques, AINS, paracétamol, analgésiques).
- Surveillance accrue des signes vitaux tels que justifié médicalement, jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.
Dans l'heure qui suit l'arrêt de la perfusion :
. Si amélioration de la symptomatologie : reprendre la perfusion à une vitesse diminuée de 50% par rapport à vitesse initiale de perfusion (par exemple, passage de 100 ml/heure à 50 ml/heure).
. SI absence d'amélioration de la symptomatologie : ne pas reprendre la perfusion
Les prochains cycles de traitement ne pourront s'envisager qu'avec une prémédication à débuter 90 minutes (+/- 30 minutes) avant la perfusion de pembrolizumab à base d'antihistaminiques, de paracétamol ou d'un autre antipyrétique

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2 (2ème apparition malgré une prémédication appropriée)
Arrêt définitif du traitement.

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêter la perfusion. Arrêt définitif du traitement.
-Traitement médicamenteux additionnel approprié, (antihistaminiques, AINS, paracétamol, narcotiques, oxygène, vasoconstricteurs, corticostéroïdes, adrénaline).
- Surveillance accrue des signes vitaux tels que justifié médicalement, jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique

Conduite à tenir en cas de survenue d'autres effets indésirables d'origine immunologique

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique jusqu'à amélioration des symptômes.
- En l'absence d'amélioration des symptômes, envisager de suspendre le traitement. Un traitement par corticostéroïdes à action systémique peut être indiqué. Envisager une biopsie afin de confirmer le diagnostic.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement.
- Traitement par corticostéroïdes à action systémique.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique (dose de 1 à 2 mg/kg de prednisone en une prise par jour, ou équivalent).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au foetus et a conduit à une augmentation des pertes foetales (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le foetus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés. Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au foetus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

- Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité. Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n'ont pas montré d'effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Pembrolizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après administration de pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").