Les données sur la sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Avant l'initiation du traitement, les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux thérapies antérieures (y compris les anticorps monoclonaux). Un délai de 4 semaines est requis entre le dernier traitement systémique et l'administration de pembrolizumab.


* Examen clinique et biologique

-> Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, fonction thyroïdienne, transaminases, bilirubine sérique
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant.
- Une radiographie pulmonaire.

Le traitement ne sera débuté que si :

- ASAT/ALAT :
. < ou = 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
. < ou = 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
- Bilirubine totale < ou = 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documentée),
- Clairance de la créatinine > ou = 50 mL/min
- Taux de polynucléaires neutrophiles > ou = 1000 /microl,
- Taux de plaquettes > ou = 75 000/microl,
- Taux d'hémoglobine > ou = 9,0 g/dl.

-> Avant chaque cycle, il est indispensable de réaliser :

- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, transaminases, bilirubine sérique, calcémie,
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant

-> Un contrôle de la fonction thyroïdienne sera réalisé toutes les 6 semaines.

-> La calcémie sera surveillée si besoin


* Surveillance au cours du traitement

- Effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables (EI) d'origine immunologique sont rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab au cours des essais cliniques. Ils peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital, un diagnostic précoce et une prise en charge appropriés sont essentiels pour minimiser ce risque. La plupart de ces effets étaient réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par pembrolizumab et/ou l'administration de corticostéroïdes et soins de support.

Bien que la plupart des effets indésirables immunologiques apparaissent au cours du traitement, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de pembrolizumab a également été rapportée.
En cas de suspicion d'EI d'origine immunologique, il convient de confirmer l'étiologie et d'éliminer les autres causes. Le traitement par pembrolizumab sera interrompu et l'administration de corticostéroïdes sera débutée. Lorsqu'une amélioration vers un grade 1 ou inférieur est constatée, une décroissance de la corticothérapie sera entreprise et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois.
La reprise du pembrolizumab peut être envisagée si l'EI est stabilisé au grade < ou = 1 après l'arrêt des corticostéroïdes. En cas de nouvel effet indésirable immunologique, l'arrêt définitif du pembrolizumab doit être envisagé.

Les recommandations de gestion des effets indésirables immunologiques observés avec pembrolizumab sont décrites ci-dessous.

- Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Eliminer une autre étiologie, non inflammatoire, à traiter spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Evaluer par imagerie et consultation de pneumologie, les modifications de traitement doivent être gérées conformément aux recommandations ci-dessous.

Conduite à tenir en cas de survenue d'une pneumopathie inflammatoire (grade NCI CTCAE 4.0)

-> Grade 1 (asymptomatique) : Uniquement signes radiographiques
Conduite à tenir :
- Poursuite du traitement par pembrolizumab
- Bilan étiologique,
- Surveillance des signes cliniques et de la saturation en 02 et surveillance radiologique
- Envisager une consultation spécialisée en pneumologie avec une bronchoscopie si cliniquement justifiée.

-> Grade 2 : Apparition de nouveaux symptômes légers à modérés (1ère apparition)
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement par pembrolizumab
- Consultation en pneumologie avec bronchoscopie et une biopsie/lavage broncho-alvéolaire.
- Surveillance des signes cliniques et de la saturation en 02.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique : 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent. jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis une diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.
- Reprise du traitement si et seulement si :
. résolution (grade < ou = 1) en < ou = 12 semaines
Et
. diminution de la corticothérapie à l'équivalent de 10 mg de méthylprednisolone par voie orale en une prise par jour ou moins

-> Grade 2 : Apparition de nouveaux symptômes légers à modérés (2ème apparition)
Conduite à tenir :
- Arrêt immédiat et définitif du traitement par pembrolizumab

-> Grade 3 ou 4
Apparition de nouveaux symptômes sévères, Apparition ou aggravation de l'hypoxie, Menace de défaillance respiratoire
Conduite à tenir :
- Arrêt immédiat et définitif du traitement par pembrolizumab
- Hospitalisation
- Envisager des tests de la fonction pulmonaire ainsi qu'une consultation en pneumologie.
- Une bronchoscopie avec biopsie et/ou lavage broncho-alvéolaire est recommandée.
- Traiter par des stéroïdes intraveineux (125 mg de méthylprednisolone) jusqu'à résolution grade < ou = 1 puis relais par une corticothérapie orale à dose élevée (1 à 2 mg/kg de prednisone une fois par jour, ou 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures),
. Si résolution en < ou = 72 heures, diminution progressive de la corticothérapie à poursuivre pendant au moins 4 semaines.
. Si non résolution (*) en < ou = 72 heures, poursuivre la corticothérapie per os à haute dose et
dès amélioration des symptômes, initier une diminution progressive de la corticothérapie sur une période prolongée de 45 à 60 jours.
. en cas d'aggravation (*) des symptômes lors de la diminution de la corticothérapie, reprendre les stéroïdes, à partir de la dose élevée de 80 ou 100 mg, suivi par une diminution progressive plus prolongée.

(*) Au cours des essais cliniques ; il était proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par infliximab à raison de 5 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

- Colite d'origine immunologique
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous. Les opiacés risquent de masquer les symptômes d'une perforation colique.

Conduite à tenir en cas de survenue d'une colite : Diarrhée/Colite (grade NCI CTCAE 4.0)

- Diarrhée de grade 1 : < 4 selles/j / Colite : asymptomatique
Conduite à tenir
. Traitement symptomatique (par exemple lopéramide et réhydratation orale)
. Surveillance régulière de l'évolution des symptômes

- Diarrhée de grade 2 : 4-6 selles/j, ou de Grade 1 persistant > 1 semaine / Colite : douleurs abdominales, présence de sang dans les selles
Conduite à tenir :
1- Suspendre le traitement par pembrolizumab
- Traitement symptomatique
- Bilan étiologique (Consultation de gastro-entérologie avec exploration endoscopique)
- Corticothérapie par exemple, comme dans les essais cliniques par 9 mg de budésonide 1 prise par jour ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde

En cas de diarrhée de Grade 2 accompagnée d'ulcérations diffuses et de saignements confirmés à l'endoscopie : Il peut être nécessaire de débuter un traitement par des stéroïdes oraux avec augmentation progressive de la posologie. Un risque de perforation intestinale lié à ce traitement doit être évoqué.

2- En cas de résolution à Grade < ou = 1,
- diminution progressive des corticostéroïdes à poursuivre pendant au moins 4 semaines,
- reprise du traitement par MK-3475 (pembrolizumab) peut être envisagée si l'EI est stabilisé au grade = 1 après l'arrêt des corticostéroïdes.


- Diarrhée de grade 3-4 : Grade 3 : > 7 selles/j, incontinence, Grade 4 : menace vitale, perforation ou Diarrhée de Grade 2 persistant après un traitement initial à base de stéroïdes / Colite (G3) : douleurs abdominales sévères, indication à une intervention chirurgicale, signes péritonéaux
Conduite à tenir :
1- Interrompre le traitement par pembrolizumab
2- hospitalisation et réhydratation par voie IV
3- Administration immédiate de fortes doses de corticostéroïdes intraveineux (125 mg de méthylprednisolone), suivis par une dose élevée de stéroïdes oraux (1 à 2 mg/kg de prednisone une fois par jour, ou 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures) jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive des cortistéroïdes poursuivie pendant au moins 4 semaines. Prévoir 6 à 8 semaines pour la décroissance de la corticothérapie.
Puis :
- Reprise du traitement si et seulement si résolution à (grade < ou = 1) en < ou = 12 semaines après traitement par stéroïdes.
En l'absence de résolution (grade < ou = 1) ou si sevrage impossible de la corticothérapie 12 semaines après la dernière dose de pembrolizumab: arrêt définitif du traitement par pembrolizumab
4 - Bilan étiologique afin d'exclure une perforation intestinale :
Consultation de gastro-entérologie avec exploration endoscopique et biopsie si nécessaire et imagerie (radiographie ou scanner).
5- En cas d'ulcération diffuse et/ou des saignements.
- Si non résolution (*) en < ou = 72 heures, poursuivre la corticothérapie per os à haute dose,
dès amélioration des symptômes, initier une diminution progressive de la corticothérapie sur une période prolongée de 45 à 60 jours.
. en cas d'aggravation (*) des symptômes lors de la diminution de la corticothérapie, recommencer les corticostéroïdes à partir de la dose élevée de 80 ou 100 mg, suivi par une diminution progressive plus prolongée.
- Si les symptômes persistent malgré le traitement susmentionné, une consultation chirurgicale doit être envisagée.

(*) Au cours des essais cliniques ; il était proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par infliximab à raison de 5 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

AVERTISSEMENT : l'infliximab ne doit pas être prescrit an cas de perforation intestinale ou de sepsis (Cf. le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'infliximab).

- Hépatotoxicité d'origine immunologique
Des cas d'hépatites ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab. Les patients doivent être surveillés avant chaque cycle de traitement à la recherche de modifications de la fonction hépatique (Cf. "Examen clinique et biologique" ci-dessus) et de symptômes d'hépatite. Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles hépatiques

- Hépatite (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Elévation des ASAT ou des ALAT (>2,5 à < 5 x) et/ou bilirubine totale >1,5 à < ou = 3 x LSN
Conduite à tenir :
- maintien du traitement par pembrolizumab
- contrôle du bilan hépatique jusqu'au retour aux valeurs initiales.

- Hépatite (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Elévation des ASAT ou des ALAT (> 5 x LSN) et/ou Elévation de bilirubine totale (> 3 x LSN) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement par pembrolizumab
- Bilan étiologique (consultation spécialisée et biopsie hépatique si nécessaire)
- Traitement par glucocorticoïdes par voie intraveineuse à dose élevée pendant 24 à 48 heures jusqu'à résolution grade < ou = 1 puis relais traitement progressif par stéroïdes avec 4 mg de dexaméthasone toutes les 4 heures ou de 1 à 2 mg/kg de prednisone poursuivi pendant au moins 4 semaines.(*)
- Plusieurs schémas de traitements progressifs par des stéroïdes peuvent s'avérer nécessaires sachant que la symptomatologie peut s'aggraver lors de la décroissance de la corticothérapie

(*) En l'absence d'amélioration du taux des transaminases sériques, 48 heures après l'initiation de la corticothérapie : l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes a été proposé dans les essais cliniques. Au cours des essais cliniques et dans cette situation il était proposé, l'administration de 500 mg de mycophénolate mofétil par voie orale toutes les 12 heures (Cf. le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil). Le recours à l'infliximab n'est pas recommandé en raison du risque d'hépatotoxicité associé.

- Troubles endocriniens
Des dysthyroïdies, une hypophysite, un hypopituitarisme, ont été rapportés chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés à la recherche de modifications des fonctions endocriniennes et de signes cliniques de troubles endocriniens. Une hypothyroïdie isolée pourra être prise en charge par un traitement de substitution thyroïdienne, sans interruption du pembrolizumab, et sans corticostéroïdes. Les symptômes d'atteintes endocriniennes doivent être traités selon les recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles endocriniens

- Troubles endocriniens (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Surveiller plus fréquemment les fonctions thyroïdiennes et les valeurs des autres taux hormonaux et paramètres biochimiques jusqu'à retour aux valeurs de référence.
- En cas de suspicion d'une hypophysite :
. IRM avec injection de gadolinium et coupes sélectives de l'hypophyse
. Consultation en endocrinologie
. Traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes et/ou des stéroïdes pour traiter une insuffisance surrénale.

- Troubles endocriniens (grade NCI CTCAE 4.0) : Pan-hypopituitarisme symptomatique et tout évènement de Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement par pembrolizumab
. Reprise du traitement si et seulement si résolution (grade < ou = 1).
- Consultation en endocrinologie.
- Exclure toute infection ou tout sepsis par des explorations appropriées.
- Traiter avec une administration initiale intraveineuse de méthylprednisolone à la dose de 1 à 2 mg/kg, suivie par une prise orale de 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive des stéroïdes poursuivie sur au moins 4 semaines.
Un traitement de substitution hormonale approprié peut s'avérer nécessaire lorsque la dose de stéroïdes est graduellement diminuée.
- En cas d'insuffisance cortico-surrénalienne avérée :
. hospitalisation et traitement intraveineux par méthylprednisolone.

- Troubles oculaires
Des uvéites ont été rapportées chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables").

Une autre étiologie, non inflammatoire, doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous. .

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles oculaires :

- Troubles oculaires (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Evaluation et prise en charge par un ophtalmologiste.
- Arrêt définitif du traitement par MK-37475 si les symptômes persistent malgré le traitement préconisé.

- Troubles oculaires (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique tels que la prednisone à une dose de 1 à 2 mg/kg par jour jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.

- Troubles rénaux
Des néphrites ont été rapportées chez des patients recevant le pembrolizumab (Cf. section "Effets indésirables").

Une autre étiologie, non inflammatoire doit être éliminée et traitée spécifiquement sans arrêter le traitement par pembrolizumab. Les modifications de traitement seront gérées conformément aux recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous.

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles rénaux

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique.
-Interrompre le traitement en l'absence d'amélioration.
- Corticothérapie par voie systémique peut être indiqué.

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2
Conduite à tenir :
- Interruption du traitement.
- Corticothérapie par voie systémique peut être indiquée.

- Troubles rénaux d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Consultation en néphrologie, et si nécessaire réaliser une échographie et/ou une biopsie.
- Corticothérapie à action systémique à la dose de 1 à 2 mg/kg en une prise par jour de prednisone ou équivalent.

- Troubles cutanés
Dans la population traitée par pembrolizumab, des rashs cutanés dont l'origine immunologique est suspectée ont été rapportés. Les symptômes doivent être traités selon les recommandations sur les effets indésirables d'origine immunologique ci-dessous :

Conduite à tenir en cas de survenue de troubles cutanés

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1-2
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique notamment par des dermocorticoïdes
- Traitement par des stéroïdes oraux, pour des effets de grade 2.

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement.
- Consultation en dermatologie et biopsie afin de confirmer le diagnostic.
- Traitement par stéroïdes oraux, en commençant avec une dose de 1 mg/kg une fois par jour de prednisone ou équivalent, ou de 4 mg de dexaméthasone quatre fois par jour (administration orale), jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.

- Troubles cutanés (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Consultation en dermatologie,
- Corticothérapie par voie systémique (1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent), jusqu'à résolution (grade < ou = 1), puis diminution progressive de la corticothérapie poursuivie pendant au moins 4 semaines.


- Réactions à la perfusion
Des cas de réactions graves liées à la perfusion ont été rapportés dans les essais cliniques.
Dans ce cas, la perfusion de pembrolizumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion, légères à modérées peuvent recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite.

Conduite à tenir en cas de survenue de réactions à la perfusion

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Pas d'interruption de la perfusion.
- Surveillance accrue des signes vitaux jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2 (1ère apparition)
Conduite à tenir :
- Arrêter la perfusion.
-Traitement médicamenteux additionnel approprié (antihistaminiques, AINS, paracétamol, analgésiques).
- Surveillance accrue des signes vitaux tels que justifié médicalement, jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.
Dans l'heure qui suit l'arrêt de la perfusion :
. Si amélioration de la symptomatologie : reprendre la perfusion à une vitesse diminuée de 50% par rapport à vitesse initiale de perfusion (par exemple, passage de 100 ml/heure à 50 ml/heure).
. SI absence d'amélioration de la symptomatologie : ne pas reprendre la perfusion
Les prochains cycles de traitement ne pourront s'envisager qu'avec une prémédication à débuter 90 minutes (+/- 30 minutes) avant la perfusion de pembrolizumab à base d'antihistaminiques, de paracétamol ou d'un autre antipyrétique

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2 (2ème apparition malgré une prémédication appropriée)
Arrêt définitif du traitement.

- Réactions à la perfusion (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêter la perfusion. Arrêt définitif du traitement.
-Traitement médicamenteux additionnel approprié, (antihistaminiques, AINS, paracétamol, narcotiques, oxygène, vasoconstricteurs, corticostéroïdes, adrénaline).
- Surveillance accrue des signes vitaux tels que justifié médicalement, jusqu'à ce que le patient soit considéré comme stable selon l'avis du médecin.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique

Conduite à tenir en cas de survenue d'autres effets indésirables d'origine immunologique

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 1
Conduite à tenir :
- Traitement symptomatique jusqu'à amélioration des symptômes.
- En l'absence d'amélioration des symptômes, envisager de suspendre le traitement. Un traitement par corticostéroïdes à action systémique peut être indiqué. Envisager une biopsie afin de confirmer le diagnostic.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 2
Conduite à tenir :
- Suspendre le traitement.
- Traitement par corticostéroïdes à action systémique.

- Autres effets indésirables d'origine immunologique (grade NCI CTCAE 4.0) : Grade 3-4
Conduite à tenir :
- Arrêt définitif du traitement.
- Traiter par des corticostéroïdes à action systémique (dose de 1 à 2 mg/kg de prednisone en une prise par jour, ou équivalent).