* Mécanisme d'action

Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de la kinase ALK. In vitro et in vivo, le céritinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation ALK-dépendante des protéines de signalisation et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes.

La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4 est le partenaire de translocation d'ALK. Cela donne naissance à la protéine de fusion EML4-ALK dans laquelle le domaine protéine kinase d'ALK est fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. L'efficacité du céritinib contre l'activité kinase EML4-ALK a été démontrée dans une lignée cellulaire du CBNPC (H2228) : le céritinib a entraîné l'inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.


* Pharmacodynamie

Il a été démontré que l'inhibition par le céritinib de l'activité ALK-kinase et des voies de signalisation induites par ALK dans les lignées cellulaires Karpas 299 (lymphome) et H2228 (cancer du poumon) était dose-dépendante. L'effet inhibiteur du céritinib a entraîné l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses in vitro et la régression tumorale in vivo dans les modèles de xénogreffe chez la souris et le rat. Le céritinib s'est montré environ 20 fois plus puissant que le crizotinib dans les tests d'inhibition enzymatique de l'activité kinase ALK (la CI50 pour l'inhibition d'ALK est de 0,15 nanomolaire pour le céritinib, et de 3 nanomolaires pour le crizotinib). Dans un panel de kinases de 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que deux autres kinases, avec une puissance d'inhibition d'ALK environ 50 fois inférieure. Pour toutes les autres kinases du panel, le céritinib s'est révélé plus de 500 fois moins puissant que pour ALK, ce qui démontre son degré élevé de sélectivité. Une étude de pharmacodynamie avec administration d'une dose unique et une étude d'efficacité avec administration de doses quotidiennes multiples ont été réalisées sur des modèles tumoraux de lymphome à lignée cellulaire Karpas 299 et de cancer du poumon à lignée cellulaire H2228. Ces études ont indiqué qu'une inhibition de 60 % à 80 % de la voie de signalisation ALK pourrait être nécessaire pour obtenir une régression tumorale.


* Etudes cliniques

L'utilisation de céritinib dans le traitement du CBNPC ALK-positif a été évaluée lors d'une étude multicentrique en ouvert qui comprenait une phase d'escalade de dose et une phase d'expansion à la dose recommandée de 750 mg. Tous les patients inclus dans l'étude étaient atteints d'un cancer avec réarrangement du gêne ALK, localement avancé ou métastatique ayant progressé malgré l'administration d'un traitement de référence. Les patients présentant des métastases cérébrales contrôlées ou asymptomatiques pouvaient participer à l'étude. L'administration préalable d'un inhibiteur d'ALK était autorisée. Parmi les 304 patients inclus dans l'étude, 290 étaient atteints de CBNPC ALK-positif. Au moment du gel de base de données (02.08.2013), 246 patients inclus atteints d'un CBNPC ALK-positif recevaient céritinib à la dose de 750 mg : 163 d'entre eux avaient préalablement été traités par un inhibiteur d'ALK, et 83 n'avaient jamais reçu d'inhibiteur d'ALK.

L'analyse primaire a reposé sur le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DDR) évalués par les investigateurs et par un comité indépendant, selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pour les patients ayant reçu la première dose de céritinib au moins 18 semaines avant le gel de la base de données et traités à la dose de 750 mg. D'autres analyses ont inclus la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs.

L'âge médian des 246 patients présentant un CBNPC ALK-positif et traités à la dose de 750 mg dans le cadre de l'étude d'enregistrement était de 53 ans (valeurs extrêmes : 22-80 ans) et 84,1 % des patients avaient moins de 65 ans. 53,7 % des patients étaient des femmes. L'origine ethnique des patients de l'étude était : caucasienne (63,4 %), asiatique (33,3 %), africaine (1,6 %) et autre (1,6 %). La plupart des patients étaient atteints d'un adénocarcinome (92,7 %) et n'avaient jamais fumé ou étaient d'anciens fumeurs (97,6 %). Plus de deux tiers (67,5 %) des patients avaient reçu deux traitements ou plus avant d'être inclus dans l'étude, 26,0 % avaient reçu un traitement préalable et 6,5 % aucun.

La réponse a été évaluable chez 180 des 246 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif ayant reçu la première dose de céritinib au minimum 18 semaines avant le gel de la base de données et traités à la dose de 750 mg. Cent-huit de ces 180 patients (60,0 % ; IC à 95 % : 52,4 - 67,2) ont eu une réponse tumorale, confirmée au moins 4 semaines après l'évaluation initiale (Cf. donées ci-dessous). Le temps médian jusqu'à la première réponse tumorale objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RC]) confirmée par la suite était de 6,1 semaines. La DDR médiane observée chez les patients ayant répondu était de 9,69 mois (IC à 95 % : 6,93 - 11,40). La SSP médiane était de 6,97 mois (IC à 95 % : 6,21 - 10,12). L'administration préalable d'un inhibiteur d'ALK n'a pas eu d'incidence sur la réponse à céritinib. Chez les patients préalablement traités par un inhibiteur d'ALK, le taux de réponse était de 55,4 % (IC à 95 % : 46,1 - 64,4). Chez les patients naïfs de tout traitement inhibiteur d'ALK, ce taux était de 69,5 % (IC à 95 % : 56,1 - 80,8).

163 patients avec CBNPC ALK+ avaient reçu préalablement du crizotinib.

Taux de réponse globale et durée de la réponse (1) chez les patients CBNPC ALK-positif ayant reçu crizotinib dans l'étude

- Paramètre d'efficacité : Taux de réponse globale (IC à 95%)
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 54,6% (47, 62)
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 43,6% (36, 52)

- Paramètre d'efficacité : RC
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 1,2%
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 2,5%

- Paramètre d'efficacité : RP
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 53,4%
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 41,1%

- Paramètre d'efficacité : Durée de la réponse, médiane (mois) (IC à 95%)
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 7,4 (5,4 ; 10,1)
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 7,1 (5,6 ; NE)

(1) Taux de réponse globale et durée de la réponse évaluée selon RECIST v1.0
BIRC, blinded independent review committee; RC: réponse complète; NE : non estimable; RP : réponse partielle.

L'analyse du comité de surveillance indépendant (BIRC) était similaire à l'analyse des investigateurs.

Des mesures de la tumeur réalisées après l'entrée dans l'étude étaient disponibles pour 169 patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion, sur les 180 patients chez lesquelles la réponse a pu être évaluée. Un graphique en cascade représentant la réduction maximale de la somme des plus grands diamètres tumoraux par rapport aux valeurs de référence montre que la plupart des patients traités par céritinib ont présenté une diminution de la charge tumorale (Cf. figure ci-dessous).

Figure : Meilleure évolution, en pourcentage par rapport à l'inclusion, de la somme des plus grands diamètres tumoraux, évaluée par les investigateurs, chez les patients présentant un CBNPC ALK-positif traités par céritinib à la dose de 750 mg, selon qu'ils avaient ou non préalablement reçu un inhibiteur d'ALK (Cf. RCP)

Des analyses de sous-groupe du TRG en fonction de la région, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la présence ou non de métastases cérébrales à l'inclusion et de la charge tumorale à l'inclusion n'ont mis en évidence aucune différence significative du TRG (c.-à-d. toutes les différences obtenues lors des estimations ponctuelles étaient < ou = 15 % et les IC à 95 % se chevauchaient). Le TRG était de 65,9 % chez les patients sans métastase cérébrale à l'inclusion et de 54,7 % chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion. Une analyse en fonction de l'indice de performance ECOG a montré une plus grande variation du TRG : 73,5 % chez les patients ayant un indice ECOG de 0 et 55,0 % chez les patients ayant un indice ECOG > ou = 1, mais là encore les IC à 95 % de ces deux sous-groupes se chevauchent.

Une étude clinique menée avec céritinib a inclus 11 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif et présentant des métastases cérébrales mesurables évaluées par l'investigateur à l'entrée dans l'étude. Le taux de réponse intracrânienne globale, tel qu'évaluée par les investigateurs, était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 - 76,6), chez un patient une réponse complète des métastases cérébrales a été observée, 4 patients ont eu une réponse partielle confirmée des métastases cérébrales et chez 3 patients la maladie s'est stabilisée.

* Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de céritinib sont atteintes 4 à 6 heures environ après l'administration par voie orale. Sur la base du pourcentage de métabolites retrouvés dans les fèces, le taux d'absorption après administration par voie orale serait de 25 % minimum. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée.

L'exposition systémique au céritinib augmente lorsque celui-ci est administré avec des aliments. Les valeurs de l'ASCinf du céritinib lorsqu'il a été administré avec un repas pauvre en lipides et un repas riche en lipides ont été respectivement supérieures d'environ 58 % et 73 % (et celles de la Cmax d'environ 43 % et 41 %).


* Distribution

In vitro, la liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 97 %, indépendamment de la concentration, pour une concentration plasmatique en céritinib de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Par ailleurs, le céritinib affiche une distribution légèrement plus importante dans les érythrocytes que dans le plasma, avec un rapport moyen sang-plasma de 1,35 in vitro. Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéine P), mais qu'il n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, protéine de résistance au cancer du sein) ni de la MRP2 (Multi-Resistance Protein 2, protéine 2 de multi résistance). In vitro, la perméabilité passive apparente du céritinib s'est avérée faible.

Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte, avec un rapport de l'exposition cerveau/sang (ASCinf) d'environ 15 %. Aucune donnée n'est disponible sur le rapport de l'exposition cerveau/sang chez l'homme.


* Biotransformation/Métabolisme

Les études in vitro ont montré que la principale enzyme impliquée dans la clairance métabolique du céritinib était le CYP3A.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. Au total, 11 métabolites ont été retrouvés dans le plasma à de faibles concentrations avec, pour chaque métabolite, une contribution moyenne à la radioactivité inférieure ou égale à 2,3% de l'ASC. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains sont la mono-oxygénation, la

O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires impliquant les produits primaires de la biotransformation sont la glucuronisation et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib

O-désalkylé a également été observée.


* Élimination

Après administration de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (t1/2) du céritinib s'étendait de 31 à 41 heures pour des doses de 400 à 750 mg. Après administration quotidienne de céritinib par voie orale, l'état d'équilibre est atteint en 15 jours environ puis reste stable, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation moyen étant de 6,2 après 3 semaines d'administration quotidienne. La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) après administration orale d'une dose quotidienne de 750 mg qu'après administration orale d'une dose unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui laisse penser que la pharmacocinétique du céritinib n'est pas linéaire dans le temps.

Le céritinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces. 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines.


* Populations particulières

- Patients insuffisants hépatiques
Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, d'après les données disponibles, le céritinib est principalement éliminé par le foie. Il est donc probable qu'une insuffisance hépatique entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas montré d'impact significatif des taux initiaux d'ALAT et de bilirubine totale sur la clairance apparente (Cl/F) du céritinib. L'absence de donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère limite toutefois cette analyse.

- Patients insuffisants rénaux
Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, les données disponibles laissent penser que l'élimination du céritinib par les reins est négligeable (1,3 % d'une dose unique administrée par voie orale).

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'impact significatif du taux de filtration glomérulaire estimé initial (> 30 ml/min/1,73 m2) sur la clairance apparente (Cl/F) du céritinib, ce qui laisse penser qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

- Effets de l'âge, du sexe et du groupe ethnique
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le sexe et le groupe ethnique n'avaient aucune influence clinique significative sur l'exposition au céritinib.

- Électrophysiologie cardiaque
Le risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été évalué lors d'une étude en ouvert d'escalade de dose et d'extension ayant évalué la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'action anti-tumorale du céritinib chez des patients présentant des tumeurs caractérisées par des altérations du gène ALK. Des ECG en série ont été réalisés après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT. Au cours de l'étude d'enregistrement, un intervalle QTc supérieur à 500 ms a été observé chez un patient (0,3 %) lors de l'analyse centralisée des tracés d'ECG. Sept patients (2,3 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QT supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse pharmacocinétique suggère que le céritinib entraîne des allongements de l'intervalle QTc concentration-dépendants (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les études de pharmacologie de sécurité indiquent qu'il est peu probable que le céritinib perturbe les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Les données in vitro montrent que la CI50 du céritinib sur le canal potassique hERG était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (valeurs proches de la température corporelle). Une étude de télémétrie in vivo réalisée sur 4 singes a mis en évidence un faible allongement de l'intervalle QT chez l'un des animaux après administration de la plus forte dose de céritinib. Les études d'ECG réalisées chez le singe après l'administration de céritinib pendant 4 semaines ou 13 semaines n'ont pas montré d'allongement de l'intervalle QT ni de tracés ECG anormaux.


* Génotoxicité

Le test d'Ames réalisé avec le céritinib n'a pas révélé de potentiel mutagène et selon le test d'aberrations chromosomiques effectué sur des lymphocytes de sang périphérique humain en culture, le risque d'aberrations chromosomiques n'est pas à craindre. Les résultats obtenus au test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes de sang périphérique humain ont été négatifs. Un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat n'a révélé aucun effet délétère sur la moelle osseuse après administration par voie orale.


* Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le céritinib.


* Fécondité

Les études de reprotoxicité (c'est-à-dire les études sur le développement embryo-foetal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas mis en évidence d'effet foetotoxique ou tératogène après administration de céritinib pendant l'organogenèse. Toutefois, l'exposition plasmatique de la mère était moindre que celle observée à la dose recommandée de 750 mg au cours des études cliniques. Aucune étude non clinique formelle des effets potentiels du céritinib sur la fertilité humaine n'a été réalisée.


* Études de toxicité à dose répétée

La principale toxicité associée à l'administration de céritinib observée chez le rat et le singe a été une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques associée à une augmentation du taux de neutrophiles dans le sang périphérique. A des doses plus fortes, l'inflammation cellulaire et neutrophile des voies biliaires extra- hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée dans ces deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à des doses élevées, par des lésions histopathologiques notamment une érosion, une inflammation des muqueuses et la présence de macrophages spumeux dans les glandes et la sous-muqueuse duodénales. Une atteinte hépatique a également été observée dans les deux espèces, aux plus fortes doses étudiées uniquement, avec notamment des élévations minimes des transaminases hépatiques chez quelques animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Des macrophages alvéolaires spumeux (phospholipidose confirmée) ont été observés dans les poumons des rats mais pas chez les singes, et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des amas de macrophages. Une guérison partielle à complète des effets sur les organes cibles a été constatée.