* Mécanisme d'action

Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de la kinase ALK. In vitro et in vivo, le céritinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation ALK-dépendante des protéines de signalisation et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes.

La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4 est le partenaire de translocation d'ALK. Cela donne naissance à la protéine de fusion EML4-ALK dans laquelle le domaine protéine kinase d'ALK est fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. L'efficacité du céritinib contre l'activité kinase EML4-ALK a été démontrée dans une lignée cellulaire du CBNPC (H2228) : le céritinib a entraîné l'inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.


* Pharmacodynamie

Il a été démontré que l'inhibition par le céritinib de l'activité ALK-kinase et des voies de signalisation induites par ALK dans les lignées cellulaires Karpas 299 (lymphome) et H2228 (cancer du poumon) était dose-dépendante. L'effet inhibiteur du céritinib a entraîné l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses in vitro et la régression tumorale in vivo dans les modèles de xénogreffe chez la souris et le rat. Le céritinib s'est montré environ 20 fois plus puissant que le crizotinib dans les tests d'inhibition enzymatique de l'activité kinase ALK (la CI50 pour l'inhibition d'ALK est de 0,15 nanomolaire pour le céritinib, et de 3 nanomolaires pour le crizotinib). Dans un panel de kinases de 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que deux autres kinases, avec une puissance d'inhibition d'ALK environ 50 fois inférieure. Pour toutes les autres kinases du panel, le céritinib s'est révélé plus de 500 fois moins puissant que pour ALK, ce qui démontre son degré élevé de sélectivité. Une étude de pharmacodynamie avec administration d'une dose unique et une étude d'efficacité avec administration de doses quotidiennes multiples ont été réalisées sur des modèles tumoraux de lymphome à lignée cellulaire Karpas 299 et de cancer du poumon à lignée cellulaire H2228. Ces études ont indiqué qu'une inhibition de 60 % à 80 % de la voie de signalisation ALK pourrait être nécessaire pour obtenir une régression tumorale.


* Etudes cliniques

L'utilisation de céritinib dans le traitement du CBNPC ALK-positif a été évaluée lors d'une étude multicentrique en ouvert qui comprenait une phase d'escalade de dose et une phase d'expansion à la dose recommandée de 750 mg. Tous les patients inclus dans l'étude étaient atteints d'un cancer avec réarrangement du gêne ALK, localement avancé ou métastatique ayant progressé malgré l'administration d'un traitement de référence. Les patients présentant des métastases cérébrales contrôlées ou asymptomatiques pouvaient participer à l'étude. L'administration préalable d'un inhibiteur d'ALK était autorisée. Parmi les 304 patients inclus dans l'étude, 290 étaient atteints de CBNPC ALK-positif. Au moment du gel de base de données (02.08.2013), 246 patients inclus atteints d'un CBNPC ALK-positif recevaient céritinib à la dose de 750 mg : 163 d'entre eux avaient préalablement été traités par un inhibiteur d'ALK, et 83 n'avaient jamais reçu d'inhibiteur d'ALK.

L'analyse primaire a reposé sur le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DDR) évalués par les investigateurs et par un comité indépendant, selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pour les patients ayant reçu la première dose de céritinib au moins 18 semaines avant le gel de la base de données et traités à la dose de 750 mg. D'autres analyses ont inclus la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs.

L'âge médian des 246 patients présentant un CBNPC ALK-positif et traités à la dose de 750 mg dans le cadre de l'étude d'enregistrement était de 53 ans (valeurs extrêmes : 22-80 ans) et 84,1 % des patients avaient moins de 65 ans. 53,7 % des patients étaient des femmes. L'origine ethnique des patients de l'étude était : caucasienne (63,4 %), asiatique (33,3 %), africaine (1,6 %) et autre (1,6 %). La plupart des patients étaient atteints d'un adénocarcinome (92,7 %) et n'avaient jamais fumé ou étaient d'anciens fumeurs (97,6 %). Plus de deux tiers (67,5 %) des patients avaient reçu deux traitements ou plus avant d'être inclus dans l'étude, 26,0 % avaient reçu un traitement préalable et 6,5 % aucun.

La réponse a été évaluable chez 180 des 246 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif ayant reçu la première dose de céritinib au minimum 18 semaines avant le gel de la base de données et traités à la dose de 750 mg. Cent-huit de ces 180 patients (60,0 % ; IC à 95 % : 52,4 - 67,2) ont eu une réponse tumorale, confirmée au moins 4 semaines après l'évaluation initiale (Cf. donées ci-dessous). Le temps médian jusqu'à la première réponse tumorale objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RC]) confirmée par la suite était de 6,1 semaines. La DDR médiane observée chez les patients ayant répondu était de 9,69 mois (IC à 95 % : 6,93 - 11,40). La SSP médiane était de 6,97 mois (IC à 95 % : 6,21 - 10,12). L'administration préalable d'un inhibiteur d'ALK n'a pas eu d'incidence sur la réponse à céritinib. Chez les patients préalablement traités par un inhibiteur d'ALK, le taux de réponse était de 55,4 % (IC à 95 % : 46,1 - 64,4). Chez les patients naïfs de tout traitement inhibiteur d'ALK, ce taux était de 69,5 % (IC à 95 % : 56,1 - 80,8).

163 patients avec CBNPC ALK+ avaient reçu préalablement du crizotinib.

Taux de réponse globale et durée de la réponse (1) chez les patients CBNPC ALK-positif ayant reçu crizotinib dans l'étude

- Paramètre d'efficacité : Taux de réponse globale (IC à 95%)
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 54,6% (47, 62)
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 43,6% (36, 52)

- Paramètre d'efficacité : RC
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 1,2%
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 2,5%

- Paramètre d'efficacité : RP
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 53,4%
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 41,1%

- Paramètre d'efficacité : Durée de la réponse, médiane (mois) (IC à 95%)
. Evaluation par l'investigateur (N=163) : 7,4 (5,4 ; 10,1)
. Evaluation par le comité de surveillance indépendant (BIRC) (N=163) : 7,1 (5,6 ; NE)

(1) Taux de réponse globale et durée de la réponse évaluée selon RECIST v1.0
BIRC, blinded independent review committee; RC: réponse complète; NE : non estimable; RP : réponse partielle.

L'analyse du comité de surveillance indépendant (BIRC) était similaire à l'analyse des investigateurs.

Des mesures de la tumeur réalisées après l'entrée dans l'étude étaient disponibles pour 169 patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion, sur les 180 patients chez lesquelles la réponse a pu être évaluée. Un graphique en cascade représentant la réduction maximale de la somme des plus grands diamètres tumoraux par rapport aux valeurs de référence montre que la plupart des patients traités par céritinib ont présenté une diminution de la charge tumorale (Cf. figure ci-dessous).

Figure : Meilleure évolution, en pourcentage par rapport à l'inclusion, de la somme des plus grands diamètres tumoraux, évaluée par les investigateurs, chez les patients présentant un CBNPC ALK-positif traités par céritinib à la dose de 750 mg, selon qu'ils avaient ou non préalablement reçu un inhibiteur d'ALK (Cf. RCP)

Des analyses de sous-groupe du TRG en fonction de la région, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la présence ou non de métastases cérébrales à l'inclusion et de la charge tumorale à l'inclusion n'ont mis en évidence aucune différence significative du TRG (c.-à-d. toutes les différences obtenues lors des estimations ponctuelles étaient < ou = 15 % et les IC à 95 % se chevauchaient). Le TRG était de 65,9 % chez les patients sans métastase cérébrale à l'inclusion et de 54,7 % chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion. Une analyse en fonction de l'indice de performance ECOG a montré une plus grande variation du TRG : 73,5 % chez les patients ayant un indice ECOG de 0 et 55,0 % chez les patients ayant un indice ECOG > ou = 1, mais là encore les IC à 95 % de ces deux sous-groupes se chevauchent.

Une étude clinique menée avec céritinib a inclus 11 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif et présentant des métastases cérébrales mesurables évaluées par l'investigateur à l'entrée dans l'étude. Le taux de réponse intracrânienne globale, tel qu'évaluée par les investigateurs, était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 - 76,6), chez un patient une réponse complète des métastases cérébrales a été observée, 4 patients ont eu une réponse partielle confirmée des métastases cérébrales et chez 3 patients la maladie s'est stabilisée.

* Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de céritinib sont atteintes 4 à 6 heures environ après l'administration par voie orale. Sur la base du pourcentage de métabolites retrouvés dans les fèces, le taux d'absorption après administration par voie orale serait de 25 % minimum. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée.

L'exposition systémique au céritinib augmente lorsque celui-ci est administré avec des aliments. Les valeurs de l'ASCinf du céritinib lorsqu'il a été administré avec un repas pauvre en lipides et un repas riche en lipides ont été respectivement supérieures d'environ 58 % et 73 % (et celles de la Cmax d'environ 43 % et 41 %).


* Distribution

In vitro, la liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 97 %, indépendamment de la concentration, pour une concentration plasmatique en céritinib de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Par ailleurs, le céritinib affiche une distribution légèrement plus importante dans les érythrocytes que dans le plasma, avec un rapport moyen sang-plasma de 1,35 in vitro. Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéine P), mais qu'il n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, protéine de résistance au cancer du sein) ni de la MRP2 (Multi-Resistance Protein 2, protéine 2 de multi résistance). In vitro, la perméabilité passive apparente du céritinib s'est avérée faible.

Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte, avec un rapport de l'exposition cerveau/sang (ASCinf) d'environ 15 %. Aucune donnée n'est disponible sur le rapport de l'exposition cerveau/sang chez l'homme.


* Biotransformation/Métabolisme

Les études in vitro ont montré que la principale enzyme impliquée dans la clairance métabolique du céritinib était le CYP3A.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. Au total, 11 métabolites ont été retrouvés dans le plasma à de faibles concentrations avec, pour chaque métabolite, une contribution moyenne à la radioactivité inférieure ou égale à 2,3% de l'ASC. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains sont la mono-oxygénation, la

O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires impliquant les produits primaires de la biotransformation sont la glucuronisation et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib

O-désalkylé a également été observée.


* Élimination

Après administration de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (t1/2) du céritinib s'étendait de 31 à 41 heures pour des doses de 400 à 750 mg. Après administration quotidienne de céritinib par voie orale, l'état d'équilibre est atteint en 15 jours environ puis reste stable, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation moyen étant de 6,2 après 3 semaines d'administration quotidienne. La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) après administration orale d'une dose quotidienne de 750 mg qu'après administration orale d'une dose unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui laisse penser que la pharmacocinétique du céritinib n'est pas linéaire dans le temps.

Le céritinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces. 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines.


* Populations particulières

- Patients insuffisants hépatiques
Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, d'après les données disponibles, le céritinib est principalement éliminé par le foie. Il est donc probable qu'une insuffisance hépatique entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas montré d'impact significatif des taux initiaux d'ALAT et de bilirubine totale sur la clairance apparente (Cl/F) du céritinib. L'absence de donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère limite toutefois cette analyse.

- Patients insuffisants rénaux
Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, les données disponibles laissent penser que l'élimination du céritinib par les reins est négligeable (1,3 % d'une dose unique administrée par voie orale).

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'impact significatif du taux de filtration glomérulaire estimé initial (> 30 ml/min/1,73 m2) sur la clairance apparente (Cl/F) du céritinib, ce qui laisse penser qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

- Effets de l'âge, du sexe et du groupe ethnique
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le sexe et le groupe ethnique n'avaient aucune influence clinique significative sur l'exposition au céritinib.

- Électrophysiologie cardiaque
Le risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été évalué lors d'une étude en ouvert d'escalade de dose et d'extension ayant évalué la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'action anti-tumorale du céritinib chez des patients présentant des tumeurs caractérisées par des altérations du gène ALK. Des ECG en série ont été réalisés après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT. Au cours de l'étude d'enregistrement, un intervalle QTc supérieur à 500 ms a été observé chez un patient (0,3 %) lors de l'analyse centralisée des tracés d'ECG. Sept patients (2,3 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QT supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse pharmacocinétique suggère que le céritinib entraîne des allongements de l'intervalle QTc concentration-dépendants (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les études de pharmacologie de sécurité indiquent qu'il est peu probable que le céritinib perturbe les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Les données in vitro montrent que la CI50 du céritinib sur le canal potassique hERG était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (valeurs proches de la température corporelle). Une étude de télémétrie in vivo réalisée sur 4 singes a mis en évidence un faible allongement de l'intervalle QT chez l'un des animaux après administration de la plus forte dose de céritinib. Les études d'ECG réalisées chez le singe après l'administration de céritinib pendant 4 semaines ou 13 semaines n'ont pas montré d'allongement de l'intervalle QT ni de tracés ECG anormaux.


* Génotoxicité

Le test d'Ames réalisé avec le céritinib n'a pas révélé de potentiel mutagène et selon le test d'aberrations chromosomiques effectué sur des lymphocytes de sang périphérique humain en culture, le risque d'aberrations chromosomiques n'est pas à craindre. Les résultats obtenus au test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes de sang périphérique humain ont été négatifs. Un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat n'a révélé aucun effet délétère sur la moelle osseuse après administration par voie orale.


* Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le céritinib.


* Fécondité

Les études de reprotoxicité (c'est-à-dire les études sur le développement embryo-foetal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas mis en évidence d'effet foetotoxique ou tératogène après administration de céritinib pendant l'organogenèse. Toutefois, l'exposition plasmatique de la mère était moindre que celle observée à la dose recommandée de 750 mg au cours des études cliniques. Aucune étude non clinique formelle des effets potentiels du céritinib sur la fertilité humaine n'a été réalisée.


* Études de toxicité à dose répétée

La principale toxicité associée à l'administration de céritinib observée chez le rat et le singe a été une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques associée à une augmentation du taux de neutrophiles dans le sang périphérique. A des doses plus fortes, l'inflammation cellulaire et neutrophile des voies biliaires extra- hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée dans ces deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à des doses élevées, par des lésions histopathologiques notamment une érosion, une inflammation des muqueuses et la présence de macrophages spumeux dans les glandes et la sous-muqueuse duodénales. Une atteinte hépatique a également été observée dans les deux espèces, aux plus fortes doses étudiées uniquement, avec notamment des élévations minimes des transaminases hépatiques chez quelques animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Des macrophages alvéolaires spumeux (phospholipidose confirmée) ont été observés dans les poumons des rats mais pas chez les singes, et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des amas de macrophages. Une guérison partielle à complète des effets sur les organes cibles a été constatée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière, réservé aux médecins spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.


* Arrêté du 10 novembre 2015 portant classement sur les listes des substances vénéneuses

Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes :
- céritinib.
(JO du 13/11/2015)


* Rétrocession

- Arrêté du 16 octobre 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 21/10/2014).

- Arrêté du 31 juillet 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 05/08/2015)


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Céritinib est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez des patients pré-traités par crizotinib présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours avec le céritinib et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée.

L'ATU repose sur les résultats d'une seule étude et sur le taux de réponse tumorale et la durée de réponse. Une amélioration de la survie n'est pas établie à ce stade, des essais cliniques sont encore en cours.

La recherche de la translocation ALK doit être effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire du cancer validé par l'Inca pour sélectionner les patients pouvant être traités par céritinib.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Céritinib est administré par voie orale, une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les gélules de céritinib doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être mâchées ni écrasées. Céritinib doit être pris à jeun. Le patient ne doit pas consommer de nourriture au moins pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise de céritinib.

En cas d'oubli d'une prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose prescrite suivante.


* Si vous avez pris plus de céritinib que vous n'auriez dû (Cf.Notice)

Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, ou si une autre personne a pris accidentellement vos gélules, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Apportez la boîte de céritinib. Un traitement médical pourrait s'avérer nécessaire.


* Si vous oubliez de prendre céritinib (Cf.Notice)

Si vous avez oublié de prendre céritinib, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.


* Si vous arrêtez de prendre le céritinib (Cf.Notice)

N'arrêtez pas de prendre céritinib sans l'avis de votre médecin.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par céritinib.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ce médicament en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme

Hypersensibilité au céritinib ou à l'un des excipients

Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave.

Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie

La prudence est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou du jus de pamplemousse qui pourraient inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par ce médicament et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement

Compte-tenu du profil de tolérance du céritinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"), il n'est pas recommandé de débuter un traitement chez les patients qui présentent :
- un angor sévère ou instable dans les 6 mois précédents ou,
- un infarctus du myocarde récent datant de moins de 6 mois ou,
- une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA ou,
- une hypertension artérielle non contrôlée (systolique = 160 mmHg, diastolique = 100 mmHg) ou,
- une dysrythmie cardiaque de grade NCI CTCAE = 2 ou,
- un intervalle QTc > 470 ms ou,
- une pneumopathie interstitielle.

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, et au cours du traitement par céritinib :

-> Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :
- Une recherche de la translocation ALK effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l'Inca,
- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie.
- Un électrocardiogramme,
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant.
- Une imagerie pulmonaire.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :
- ASAT/ALAT :
. < ou = 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
. < ou = 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
- Bilirubine totale < ou = 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documentée),
- Un taux de polynucléaires neutrophiles > 1500/microlitres,
- Un taux de plaquettes > 75 000/microlitres,
- Un taux d'hémoglobine > 8,0 g/dl,
- QTcF normal (< 450 ms).

-> Pendant le traitement :
- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie devra être effectué tous les mois,
- Un électrocardiogramme devra être réalisé mensuellement.

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération :

* Hépatotoxicité

Des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été observées chez des patients traités par céritinib. La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement ou en réduisant la posologie. De rares cas ont nécessité un arrêt du traitement par céritinib. Une atteinte hépatique induite par le traitement a été observée chez moins de 1 % des patients. Aucun cas mortel n'a été recensé.

Un bilan hépatique (comprenant le dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cela est cliniquement justifié (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Pneumopathie

Des formes de pneumopathies sévères dont des pneumopathies interstitielles diffuses, pouvant menacer le pronostic vital ou être d'issue fatale (1 cas) ont été observées chez des patients recevant céritinib. Dans la plupart des cas, l'interruption du traitement a conduit à une amélioration ou à un retour à la normale.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs de pneumopathie interstitielle. D'autres causes de pneumopathie interstitielle doivent être éliminées. Le traitement par Céritinib sera immédiatement et définitivement arrêté en cas de diagnostic de pneumopathie liée au traitement (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Allongement de l'intervalle QT

Des allongements de l'intervalle QTc ont été observés dans les essais cliniques. Chez un patient (0,3 %), l'apparition d'un intervalle QTc supérieur à 500 ms a été mise en évidence lors de l'analyse centralisée des données d'ECG. Sept patients (2,3 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QT supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse pharmacocinétique semble indiquer que le Céritinib entraîne des allongements de l'intervalle QTc concentration-dépendants. Aucun cas de torsades de pointes et aucun cas mortel n'ont été recensés.
L'utilisation de céritinib doit être évitée chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Dans les essais cliniques les patients présentant un QT>470ms n'ont pas été inclus.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement.

Une surveillance périodique par ECG et dosage des électrolytes doit être envisagée notamment chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des anomalies des taux d'électrolytes et chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Chez les patients ayant temporairement arrêté le traitement par céritinib suite à un allongement de l'intervalle QTc, il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant la reprise du traitement et 6 heures après la 1ère administration (Tmax) pour évaluer l'impact du médicament sur le QT.

Le traitement par Céritinib sera immédiatement et définitivement arrêté en cas :
- d'intervalle QTc supérieur à 500 ms avec survenue de torsades de pointes, ou d'une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes d'arythmie grave,
- d'une variation supérieure à 60 ms par rapport à sa valeur de référence, avec survenue de torsades de pointes, ou d'une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes d'arythmie grave.

En cas d'intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou à une valeur inférieure à 481 ms. Il importe de mettre en place une surveillance ECG adaptée et rapprochée en milieu hospitalier jusqu'à un retour à une valeur du QTc inférieure à 480 ms. Un contrôle du ionogramme sanguin sera réalisé, une correction des éventuelles anomalies du bilan biologique effectuée et la recherche de traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc effectué.

Le traitement sera repris au palier de dose inférieur après avis du cardiologue (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Bradycardie

Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par céritinib.

L'association de céritinib et d'autres agents connus pour entraîner une bradycardie (bêtabloquants, antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine par exemple) doit être évitée dans la mesure du possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées de façon régulière. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, il convient de suspendre le traitement par céritinib jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, d'évaluer les traitements concomitants et, si nécessaire, d'adapter la posologie de céritinib. Si une bradycardie menaçant le pronostic vital est observée et qu'aucun traitement concomitant contribuant à la bradycardie n'est identifié, le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement.

Toutefois, en cas d'association à un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm ; s'il est possible d'arrêter le traitement concomitant ou d'ajuster sa posologie, le traitement par céritinib pourra être repris à une dose inférieure de deux paliers après retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm et la réintroduction devra s'accompagner d'une surveillance étroite (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Hyperglycémie

Survenue chez 6.3% des patients traités à 750mg, elle nécessite une surveillance mensuelle notamment chez le patient diabétique ou sous corticothérapie).

Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation de céritinib chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal sont insuffisantes car l'exposition plasmatique était inférieure à celle observée lors des études cliniques à la dose de 750mg/j.

Dans ces conditions, céritinib ne doit pas être administré chez la femme enceinte à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par céritinib.

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par céritinib et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.

- Fertilité
Le risque potentiel de stérilité pour l'homme et la femme demeure inconnu.

* Allaitement

Il n'exite pas de données sur le passage de céritinib dans le lait maternel.
L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par céritinib

Aucune étude n'a été menée sur les effets du céritinib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou utilisent des machines et qui ont présenté de la fatigue avec céritinib (Cf. rubrique "Effets indésirables").