Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave.

Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie

La prudence est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou du jus de pamplemousse qui pourraient inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par ce médicament et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement

Compte-tenu du profil de tolérance du céritinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"), il n'est pas recommandé de débuter un traitement chez les patients qui présentent :
- un angor sévère ou instable dans les 6 mois précédents ou,
- un infarctus du myocarde récent datant de moins de 6 mois ou,
- une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA ou,
- une hypertension artérielle non contrôlée (systolique = 160 mmHg, diastolique = 100 mmHg) ou,
- une dysrythmie cardiaque de grade NCI CTCAE = 2 ou,
- un intervalle QTc > 470 ms ou,
- une pneumopathie interstitielle.

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, et au cours du traitement par céritinib :

-> Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :
- Une recherche de la translocation ALK effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l'Inca,
- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie.
- Un électrocardiogramme,
- Un test sérologique de grossesse le cas échéant.
- Une imagerie pulmonaire.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :
- ASAT/ALAT :
. < ou = 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
. < ou = 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
- Bilirubine totale < ou = 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documentée),
- Un taux de polynucléaires neutrophiles > 1500/microlitres,
- Un taux de plaquettes > 75 000/microlitres,
- Un taux d'hémoglobine > 8,0 g/dl,
- QTcF normal (< 450 ms).

-> Pendant le traitement :
- Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, glycémie devra être effectué tous les mois,
- Un électrocardiogramme devra être réalisé mensuellement.

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération :

* Hépatotoxicité

Des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été observées chez des patients traités par céritinib. La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement ou en réduisant la posologie. De rares cas ont nécessité un arrêt du traitement par céritinib. Une atteinte hépatique induite par le traitement a été observée chez moins de 1 % des patients. Aucun cas mortel n'a été recensé.

Un bilan hépatique (comprenant le dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cela est cliniquement justifié (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Pneumopathie

Des formes de pneumopathies sévères dont des pneumopathies interstitielles diffuses, pouvant menacer le pronostic vital ou être d'issue fatale (1 cas) ont été observées chez des patients recevant céritinib. Dans la plupart des cas, l'interruption du traitement a conduit à une amélioration ou à un retour à la normale.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs de pneumopathie interstitielle. D'autres causes de pneumopathie interstitielle doivent être éliminées. Le traitement par Céritinib sera immédiatement et définitivement arrêté en cas de diagnostic de pneumopathie liée au traitement (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Allongement de l'intervalle QT

Des allongements de l'intervalle QTc ont été observés dans les essais cliniques. Chez un patient (0,3 %), l'apparition d'un intervalle QTc supérieur à 500 ms a été mise en évidence lors de l'analyse centralisée des données d'ECG. Sept patients (2,3 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QT supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse pharmacocinétique semble indiquer que le Céritinib entraîne des allongements de l'intervalle QTc concentration-dépendants. Aucun cas de torsades de pointes et aucun cas mortel n'ont été recensés.
L'utilisation de céritinib doit être évitée chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. Dans les essais cliniques les patients présentant un QT>470ms n'ont pas été inclus.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement.

Une surveillance périodique par ECG et dosage des électrolytes doit être envisagée notamment chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des anomalies des taux d'électrolytes et chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Chez les patients ayant temporairement arrêté le traitement par céritinib suite à un allongement de l'intervalle QTc, il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant la reprise du traitement et 6 heures après la 1ère administration (Tmax) pour évaluer l'impact du médicament sur le QT.

Le traitement par Céritinib sera immédiatement et définitivement arrêté en cas :
- d'intervalle QTc supérieur à 500 ms avec survenue de torsades de pointes, ou d'une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes d'arythmie grave,
- d'une variation supérieure à 60 ms par rapport à sa valeur de référence, avec survenue de torsades de pointes, ou d'une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes d'arythmie grave.

En cas d'intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou à une valeur inférieure à 481 ms. Il importe de mettre en place une surveillance ECG adaptée et rapprochée en milieu hospitalier jusqu'à un retour à une valeur du QTc inférieure à 480 ms. Un contrôle du ionogramme sanguin sera réalisé, une correction des éventuelles anomalies du bilan biologique effectuée et la recherche de traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc effectué.

Le traitement sera repris au palier de dose inférieur après avis du cardiologue (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Bradycardie

Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par céritinib.

L'association de céritinib et d'autres agents connus pour entraîner une bradycardie (bêtabloquants, antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine par exemple) doit être évitée dans la mesure du possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées de façon régulière. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, il convient de suspendre le traitement par céritinib jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, d'évaluer les traitements concomitants et, si nécessaire, d'adapter la posologie de céritinib. Si une bradycardie menaçant le pronostic vital est observée et qu'aucun traitement concomitant contribuant à la bradycardie n'est identifié, le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement.

Toutefois, en cas d'association à un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm ; s'il est possible d'arrêter le traitement concomitant ou d'ajuster sa posologie, le traitement par céritinib pourra être repris à une dose inférieure de deux paliers après retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm et la réintroduction devra s'accompagner d'une surveillance étroite (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" et rubrique "Effets indésirables").


* Hyperglycémie

Survenue chez 6.3% des patients traités à 750mg, elle nécessite une surveillance mensuelle notamment chez le patient diabétique ou sous corticothérapie).