Classe pharmacothérapeutique : DERIVES DE LA DIHYDROPYRIDINE
Code ATC : C08CA16.
- Mécanisme d'action : la clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l'influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel. Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l'absence d'effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.
- Effets pharmacodynamiques : la dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.
Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l'instauration d'une perfusion de 0,4 mcg/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d'une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n'a été observé.
Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion pendant 72 heures au maximum, aucun signe d'hypertension de rebond n'a été observé.
- Hémodynamique : la clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.
Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.
L'effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l'hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l'extraction d'oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu'il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n'a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l'absence d'ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.
* Essais cliniques
- Patients traités dans le contexte péri-opératoire
La clévidipine a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques de phase III, réalisés en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placebo ayant inclus 105 et 110 patients en chirurgie cardiaque (ESCAPE-1, préopératoire, et ESCAPE-2, post-opératoire, respectivement) et présentant une hypertension dans le contexte péri-opératoire (PAS > ou =160 mmHg). La durée moyenne de la perfusion continue était de 30 minutes (minimum de 4 minutes et maximum d'1 heure). Le critère d'évaluation primaire était "le taux d'abandon", défini comme l'arrêt prématuré et définitif du médicament étudié, les patients passant ensuite à un autre traitement en ouvert.
Chez plus de 90 % des patients traités par la clévidipine, la pression artérielle a été réduite de > ou =15 % en 30 minutes. Dans l'étude ESCAPE-1, le taux d'abandon dans le bras sous clévidipine était de 7,5 % et de 82,7 % dans celui sous placebo. De même, dans l'étude ESCAPE-2, le taux d'abandon était de 8,2 % dans le groupe clévidipine et de 79,6 % dans celui du placebo.
L'effet hypotenseur de la clévidipine a été observé en 2 minutes. Le temps médian requis pour atteindre la PAS cible était de 6 minutes dans ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans ESCAPE-2.
Aucun effet indésirable n'est apparu durant le traitement au cours de l'essai ESCAPE-1. Durant l'étude ESCAPE-2, les effets indésirables apparus durant le traitement étaient : fibrillation auriculaire (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0 %) et insomnie (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0,0 %).
Dans trois essais cliniques de phase III, réalisés en ouvert et contrôlés versus substance active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés afin de recevoir de la clévidipine (n = 752), de la trinitrine (péri-opératoire, n = 278), du nitroprussiate de sodium (péri-opératoire, n = 283) ou de la nicardipine (post-opératoire, n = 193).
La durée moyenne de la perfusion continue était de 4 heures (1 minute au minimum et 127 heures au maximum). Le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi était l'évaluation des événements cliniques: décès, infarctus du myocarde (IM), AVC et insuffisance rénale à 30 jours post-chirurgie. Le critère d'évaluation primaire d'efficacité était le contrôle de la pression artérielle, défini comme l'aire sous la courbe (ASC) représentant la magnitude et la durée des variations de pression artérielle dépassant certaines limites prédéfinies.
Les résultats concernant le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi sont présentés ci-dessous :
Résultats relatifs au critère d'évaluation primaire dans les essais ECLIPSE :
- Décès
. Clévidipine : (N = 752) : 20/719 (2,8 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 28/729 (3,8 %)
- AVC
. Clévidipine (N = 752) : 8/700 (1,1 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 12/705 (1,7 %)
- IM
. Clévidipine (N = 752) : 16/700 (2,3 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 17/707 (2,4 %)
- Insuffisance rénale
. Clévidipine (N = 752) : 56/712 (7,9 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 56/710 (7,9 %)
En ce qui concerne l'efficacité, la clévidipine a permis de mieux contrôler la pression artérielle par rapport à la la trinitrine (ASCPAS médiane 4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0006) et au nitroprussiate (médiane 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0027). Ce médicament ne s'est pas montré supérieur à la nicardipine au niveau du contrôle de la pression artérielle dans le contexte post-opératoire (médiane 1,76 vs. 1,69 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,8508).
Les effets indésirables observés durant la période de perfusion du médicament et jusqu'à 1 heure après la fin de celle-ci, étaient similaires chez les patients qui avaient reçu la clévidipine et chez ceux qui avaient reçu les comparateurs actifs. L'incidence des effets indésirables ayant mené à l'arrêt du médicament étudié chez les patients présentant une hypertension péri-opératoire recevant la clévidipine était de 5,9 %, comparé à 3,2 % pour tous les comparateurs actifs.
* Autres essais
D'autres études préliminaires ont été réalisées chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle ou une hypertension sévère, ainsi que chez des patients présentant une hypertension sévère et atteints d'hémorragie intracérébrale aiguë.
La relation pharmacodynamique entre la clévidipine et la pression artérielle a été évaluée dans le cadre d'un essai randomisé, en simple aveugle, contre placebo ayant inclus 61 patients présentant une hypertension légère à modérée (pression artérielle moyenne PA de 151/86). Les résultats ont montré que la clévidipine avait une clairance élevée, qu'elle induisait des réductions dose-dépendantes de la PA systolique (PAS), diastolique (PAD) et de la pression artérielle moyenne (PAM), et qu'il existait une relation entre la concentration et la réduction de PA.
L'effet de la clévidipine sur l'hypertension sévère (PA >180/115) a été étudié dans le cadre d'un essai ouvert ayant inclus 126 patients (VELOCITY). La durée moyenne de la perfusion était de 21 heures. Une baisse moyenne de 21,1 % de la PAS a été obtenue au cours des 30 premières minutes chez 89 % des patients ; le délai médian requis pour atteindre la PAS cible était de 10,9 minutes ; la dose médiane requise pour obtenir la PA cible était de 8 mg/h.
L'utilisation de la clévidipine chez 33 patients atteints d'hémorragie intracérébrale et présentant une hypertension sévère a été étudiée dans le cadre d'un essai clinique en ouvert (ACCELERATE). Dans les 30 minutes suivant l'initiation de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique a été réduite jusqu'à atteindre les valeurs cible (> ou =140 mmHg à < ou =160 mmHg) en une durée médiane de 5,5 minutes. La pression artérielle systolique a été réduite à < ou =160 mmHg au cours des 30 premières minutes suivant l'initiation de la perfusion de clévidipine chez 97 % (32/33) patients.