Classe pharmacothérapeutique : DERIVES DE LA DIHYDROPYRIDINE
Code ATC : C08CA16.

- Mécanisme d'action : la clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l'influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel. Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l'absence d'effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

- Effets pharmacodynamiques : la dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.
Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l'instauration d'une perfusion de 0,4 mcg/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d'une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n'a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion pendant 72 heures au maximum, aucun signe d'hypertension de rebond n'a été observé.

- Hémodynamique : la clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.

L'effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l'hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l'extraction d'oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu'il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n'a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l'absence d'ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.


* Essais cliniques

- Patients traités dans le contexte péri-opératoire
La clévidipine a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques de phase III, réalisés en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placebo ayant inclus 105 et 110 patients en chirurgie cardiaque (ESCAPE-1, préopératoire, et ESCAPE-2, post-opératoire, respectivement) et présentant une hypertension dans le contexte péri-opératoire (PAS > ou =160 mmHg). La durée moyenne de la perfusion continue était de 30 minutes (minimum de 4 minutes et maximum d'1 heure). Le critère d'évaluation primaire était "le taux d'abandon", défini comme l'arrêt prématuré et définitif du médicament étudié, les patients passant ensuite à un autre traitement en ouvert.

Chez plus de 90 % des patients traités par la clévidipine, la pression artérielle a été réduite de > ou =15 % en 30 minutes. Dans l'étude ESCAPE-1, le taux d'abandon dans le bras sous clévidipine était de 7,5 % et de 82,7 % dans celui sous placebo. De même, dans l'étude ESCAPE-2, le taux d'abandon était de 8,2 % dans le groupe clévidipine et de 79,6 % dans celui du placebo.

L'effet hypotenseur de la clévidipine a été observé en 2 minutes. Le temps médian requis pour atteindre la PAS cible était de 6 minutes dans ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans ESCAPE-2.

Aucun effet indésirable n'est apparu durant le traitement au cours de l'essai ESCAPE-1. Durant l'étude ESCAPE-2, les effets indésirables apparus durant le traitement étaient : fibrillation auriculaire (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0 %) et insomnie (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0,0 %).

Dans trois essais cliniques de phase III, réalisés en ouvert et contrôlés versus substance active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés afin de recevoir de la clévidipine (n = 752), de la trinitrine (péri-opératoire, n = 278), du nitroprussiate de sodium (péri-opératoire, n = 283) ou de la nicardipine (post-opératoire, n = 193).

La durée moyenne de la perfusion continue était de 4 heures (1 minute au minimum et 127 heures au maximum). Le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi était l'évaluation des événements cliniques: décès, infarctus du myocarde (IM), AVC et insuffisance rénale à 30 jours post-chirurgie. Le critère d'évaluation primaire d'efficacité était le contrôle de la pression artérielle, défini comme l'aire sous la courbe (ASC) représentant la magnitude et la durée des variations de pression artérielle dépassant certaines limites prédéfinies.

Les résultats concernant le critère d'évaluation primaire de sécurité d'emploi sont présentés ci-dessous :

Résultats relatifs au critère d'évaluation primaire dans les essais ECLIPSE :
- Décès
. Clévidipine : (N = 752) : 20/719 (2,8 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 28/729 (3,8 %)
- AVC
. Clévidipine (N = 752) : 8/700 (1,1 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 12/705 (1,7 %)
- IM
. Clévidipine (N = 752) : 16/700 (2,3 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 17/707 (2,4 %)
- Insuffisance rénale
. Clévidipine (N = 752) : 56/712 (7,9 %)
. Tous les comparateurs actifs (N = 754) : 56/710 (7,9 %)


En ce qui concerne l'efficacité, la clévidipine a permis de mieux contrôler la pression artérielle par rapport à la la trinitrine (ASCPAS médiane 4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0006) et au nitroprussiate (médiane 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0027). Ce médicament ne s'est pas montré supérieur à la nicardipine au niveau du contrôle de la pression artérielle dans le contexte post-opératoire (médiane 1,76 vs. 1,69 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,8508).

Les effets indésirables observés durant la période de perfusion du médicament et jusqu'à 1 heure après la fin de celle-ci, étaient similaires chez les patients qui avaient reçu la clévidipine et chez ceux qui avaient reçu les comparateurs actifs. L'incidence des effets indésirables ayant mené à l'arrêt du médicament étudié chez les patients présentant une hypertension péri-opératoire recevant la clévidipine était de 5,9 %, comparé à 3,2 % pour tous les comparateurs actifs.


* Autres essais

D'autres études préliminaires ont été réalisées chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle ou une hypertension sévère, ainsi que chez des patients présentant une hypertension sévère et atteints d'hémorragie intracérébrale aiguë.

La relation pharmacodynamique entre la clévidipine et la pression artérielle a été évaluée dans le cadre d'un essai randomisé, en simple aveugle, contre placebo ayant inclus 61 patients présentant une hypertension légère à modérée (pression artérielle moyenne PA de 151/86). Les résultats ont montré que la clévidipine avait une clairance élevée, qu'elle induisait des réductions dose-dépendantes de la PA systolique (PAS), diastolique (PAD) et de la pression artérielle moyenne (PAM), et qu'il existait une relation entre la concentration et la réduction de PA.

L'effet de la clévidipine sur l'hypertension sévère (PA >180/115) a été étudié dans le cadre d'un essai ouvert ayant inclus 126 patients (VELOCITY). La durée moyenne de la perfusion était de 21 heures. Une baisse moyenne de 21,1 % de la PAS a été obtenue au cours des 30 premières minutes chez 89 % des patients ; le délai médian requis pour atteindre la PAS cible était de 10,9 minutes ; la dose médiane requise pour obtenir la PA cible était de 8 mg/h.

L'utilisation de la clévidipine chez 33 patients atteints d'hémorragie intracérébrale et présentant une hypertension sévère a été étudiée dans le cadre d'un essai clinique en ouvert (ACCELERATE). Dans les 30 minutes suivant l'initiation de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique a été réduite jusqu'à atteindre les valeurs cible (> ou =140 mmHg à < ou =160 mmHg) en une durée médiane de 5,5 minutes. La pression artérielle systolique a été réduite à < ou =160 mmHg au cours des 30 premières minutes suivant l'initiation de la perfusion de clévidipine chez 97 % (32/33) patients.

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentration en clévidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dès l'arrêt de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est de l'ordre d'une minute et correspond à 85 à 90 % de l'élimination de la clévidipine. La demi-vie terminale est d'environ 15 minutes.


* Distribution

La clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines, dans le plasma à 37° C. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,17 litre/kg dans le sang artériel.


* Métabolisme et élimination

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison estérique, principalement par les estérases du sang et des tissus extravasculaires, ce qui signifie que son élimination est peu susceptible d'être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les métabolites primaires sont l'acide carboxylique et le formaldéhyde formés par hydrolyse du groupe ester.

L'acide carboxylique est un métabolite qui n'exerce aucun effet antihypertenseur. Ce même métabolite est ultérieurement métabolisé par glucoronidation ou oxydation du dérivé pyridine correspondant. La clairance du métabolite primaire, la dihydropyridine, est de 0,03 litre/h/kg et sa demi-vie terminale est d'approximativement 9 heures.

Les études in vitro montrent que, aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, la clévidipine et son métabolite n'inhibent ou n'induisent aucune enzyme CYP.

Dans une étude clinique utilisant de la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament sont excrétés dans les urines et les selles. La majeure partie, équivalant à 63 – 74 %, est excrétée dans les urines et 7 à 22 % dans les selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée sont excrétés au cours des premières 72 heures du recueil.

Les données non cliniques ne laissent entrevoir aucun risque particulier pour l'homme, selon les études de pharmacologie portant sur la sécurité d'emploi, de toxicité avec doses répétées et de génotoxicité.

Les résultats des études avec doses répétées étaient, en général, liés à la pharmacologie de la clévidipine et/ou à l'administration de fortes quantités d'excipient liquide. On considère que ces effets sont peu pertinents pour l'usage clinique à plus court terme. Les essais in vitro (test d'Ames, épreuve du locus de la thymidine kinase des lymphomes de souris, test des aberrations chromosomiques) ont révélé un pouvoir génotoxique positif de la clevidipine, mais non retrouvé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.

Les résultats positifs in vitro semblent liés à la formation de formaldéhyde, un métabolite mineur de la clévidipine, connu pour être un agent génotoxique in vitro et un cancérigène probable chez l'homme. Toutefois, l'exposition de l'homme in vivo au formaldéhyde aux doses cliniques maximales de clévidipine (64 ml/h [32 mg/h]) est au moins plusieurs centaines de fois inférieure à la production endogène quotidienne normale de formaldéhyde ; elle n'a donc aucune signification clinique.

Les études de toxicité sur le développement et la reproduction n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat ; une pseudogrossesse et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

On a observé une augmentation des pertes post-implantation et des réductions dose-dépendantes de l'ossification chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction de l'ossification des pattes a été vue ; les métacarpes, les métatarses et les phalanges étaient partiellement ossifiés, ce qui laisse entendre que le développement a été retardé. Une excavation pelvienne rénale a aussi été observée. En outre, une dystopie par rotation incomplète d'un membre arrière a été observée mais on a considéré qu'elle n'était pas associée à des altérations squelettiques.

Chez le lapin, il s'est produit une réduction de l'ossification des os sus-occipitaux, des sternèbres et des os des membres longs. En outre, on a observé une augmentation des sternèbres fusionnées et/ou mal alignées. Ces effets sont analogues aux changements rapportés avec les autres inhibiteurs calciques.

La rate traitée par la clévidipine à un stade tardif de la gestation et pendant la période d'allaitement a subi une augmentation dose-dépendante de la mortalité, de la durée de la gestation et une prolongation de l'accouchement.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Ce médicament est indiqué pour la réduction rapide de la pression artérielle dans un contexte péri-opératoire chez l'adulte.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

A usage unique.

Des filtres anti-lipides avec pores de 1,2 micron peuvent être utilisés pour administrer ce médicament.

Ne pas diluer ce médicament.

Ne pas administrer ce médicament dans la même ligne de perfusion que d'autres médicaments. Par contre, CLEVIPREX peut être administré avec ce qui suit :
- Eau pour préparations injectables.
- Solution à 0,9 % de chlorure de sodium à injecter.
- Solution à 5 % de glucose.
- Solution à 5 % de glucose dans solution à 0,9 % de chlorure de sodium à injecter.
- Solution à 5 % de glucose dans liquide lacté de Ringer à injecter.
- Liquide de Ringer lacté à injecter.
- Solution à 10 % d'acides aminés.

La compatibilité peut varier entre produits provenant de diverses sources ; il est conseillé aux professionnels de santé d'effectuer les vérifications appropriées lors du mélange de ce médicament avec d'autres solutions parentérales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Mode d'administration

- Mode d'emploi
Ce médicament doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. Ce médicament est une spécialité injectable unidose contenant des phospholipides, ce qui peut favoriser la prolifération microbienne. Ne pas utiliser si une contamination est suspectée. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit.
Ce médicament est une émulsion d'un blanc opaque et stérile. Examiner le produit visuellement avant toute utilisation afin de vérifier l'absence de particules ou de décoloration. Ne pas utiliser les solutions qui se sont décolorées ou qui contiennent des particules.
Retourner doucement le flacon avant de l'utiliser afin d'obtenir une émulsion uniforme avant toute administration.

Ne pas administrer la clévidipine dans le même cathéter intraveineux que d'autres médicaments.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

* Mode d'administration

- Mode d'emploi
L'administration de la clévidipine doit se faire à l'aide d'un perforateur avec prise d'air et un dispositif de perfusion.
La clévidipine peut être administrée avec une seringue ou une pompe volumétrique. Il est possible d'utiliser les dispositifs standard de perfusion en plastique pour administrer le produit. La clévidipine peut être administrée au moyen d'un cathéter central ou périphérique.

Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.
Les patients présentant une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.
Les patients présentant une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.
Les patients présentant une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.
Les patients présentant une cardiomyopathie obstructive hypertrophique peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

- Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.
(Cf. rubrique "Posologie")

- Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.
(Cf. rubrique "Posologie")

- Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.
(Cf. rubrique "Posologie")

- Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.
(Cf. rubrique "Posologie")

Hypersensibilité à la substance active, aux graines de soja, à l'huile de soja raffinée, aux produits à base de soja, aux cacahuètes, aux oeufs et aux produits à base d'oeufs, ou à tout autre excipient de la liste figurant en rubrique "Composition".

Ne pas utiliser la clévidipine chez les patients présentant un dysfonctionnement du métabolisme lipidique, par exemple une hyperlipémie, une néphrose lipoïde, ou une pancréatite aiguë accompagnée d'hyperlipidémie.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une sténose aortique sévère car une réduction excessive de la postcharge peut réduire l'apport myocardique d'oxygène chez ces patients.

En raison d'un risque d'hypertension par effet rebond, les patients ayant reçu des perfusions prolongées de clévidipine non remplacées par un autre traitement antihypertenseur doivent faire l'objet d'une surveillance pendant au moins 8 heures après l'arrêt de la perfusion.
(Cf. rubrique "Posologie")

- Patients sous d'autres traitements lipidiques
Ce médicament contient environ 0,2 g de lipides par ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Chez les patients suivant un régime avec restriction lipidique, compte tenu de la quantité de lipides administrés lors de la perfusion de ce médicament, il peut être nécessaire de limiter les apports complémentaires en lipides.
(Cf. rubrique "Posologie")

Ce médicament doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit. Le non respect des mesures d'asepsie appropriées pourrait mener à la contamination du produit perfusé et à un risque d'infection systémique.

- Hypotension et tachycardie réflexe
La baisse pharmacologique rapide de la pression artérielle peut entraîner une hypotension systémique ou une tachycardie réflexe. Si un de ces événements se produit, il peut être nécessaire de réduire la dose de moitié ou d'interrompre la perfusion.
Les patients présentant une sténose aortique, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une sténose mitrale, une dissection aortique ou un phéochromocytome n'ont pas été inclus dans les essais cliniques avec la clévidipine.
Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.
Les patients présentant une cardiomyopathie obstructive hypertrophique et une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.
Utiliser la clévidipine avec prudence lorsque l'augmentation de la fréquence cardiaque ne peut compenser de manière suffisante la baisse de la pression artérielle, comme c'est le cas chez les patients présentant une anomalie de type bloc de branche gauche ou un entraînement ventriculaire primaire par exemple.
Les données concernant l'utilisation de la clévidipine en présence d'un infarctus du myocarde ou d'un syndrome coronaire aigu sont limitées.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur le développement embryo-foetal et sur l'accouchement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu'elle ne soit absolument nécessaire.

Il n'a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le lait maternel. L'excrétion de la clévidipine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice qu'apporte l'allaitement à l'enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par la clévidipine.

Ce médicament a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Sur la base des effets indésirables rapportés avec la clevidipine tels que les étourdissements, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, les patients recevant ce médicament devront rester hospitalisés pendant toute la durée du traitement.